Beeinflussung kardialer Gap Junctions durch Angiotensin II

Abstract

Angiotensin II spielt eine Rolle in der Pathophysiologie von Herzerkrankungen. Die Regulation interzellulärer Kommunikation über Gap Junctions beeinflusst möglicherweise die Funktion des Herzens unter ( patho) physiologischen Bedingungen. Wir untersuchten die Effekte von Angiotensin II auf Connexin 43 (Cx43) und Connexin 40 (Cx40) in kultivierten neonatalen Rattenkardiomyozyten sowie die Rolle von Mitogen-aktivierten Proteinkinasen in der Angiotensin-II vermittelten Signaltransduction. Kultivierte neonatale Rattenkardiomyozyten wurden über 24 Stunden mit Angiotensin-II in Konzentrationen zwischen 10 und 1000 nM inkubiert. Die Connexin 43-Expression und Phosphorylierung nahm mit zunehmenden Angiotensin-II Konzentrationen zu. Die hervorgerufenen Effekte waren durch Zusatz des AT1-Rezeptorantagonisten Losartan vollständig blockierbar. Im Gegesatz dazu war die Expression und Phosphorylierung von Connexin 40 durch Angiotensin-II nicht zu beeinflussen. Diese beiden connexin wurden differentiell reguliert. Angiotensin-II erhöhte die Gap Junction leitfähigkeit, gemessen mittels Double-cell-voltage-clamp-Verfahren. Durch Inhibierung verschiedener MAP-Kinasen konnte eine Involvierung der ERK, sowie der p38 Kinase in der Signalkette nachgewiesen werden. Die Stimulierung von ERK und p38 durch Angiotensin-II via AT1-Rezeptor scheint demnach an der Regulation kardialer Gap Junctions unter (patho) physiologischen Bedingungen beteiligt zu sein.

Angiotensin-II (AT-II) participates in the pathophysiology of cardiovascular diseases. Regulation of gap junctional intercellular communication may influence heart function and its response to cardiac injury. We examined the effects of Angiotensin-II on connexin43 (Cx43) and connexin40 (Cx40) in cultured neonatal rat ventricular cardiomyocytes and the role of mitogen-activated protein kinase signaling in the Angiotensin-II-induced responses. Cultured neonatal rat ventricular cardiomyocytes were incubated for 24 h with Angiotensin-II at concentrations ranging from 10 to 1000 nM. Cx43 expression and phosphorylation increased with increasing concentrations ofAngiotensin-II. Angiotensin-II-induced Cx43 induction could be completely inhibited by the AT1 receptor antagonist losartan. In contrast to Cx43, Cx40 expression did not change in AT-II-treated cultured neonatal rat ventricular cardiomyocytes . Thus, these two connexins were differentially regulated. Angiotensin-II increased the gap junctional conductance between the cardiomyocytes in culture as measured using a dual-cell voltage clamp. Mitogen-activated protein kinase inhibition revealed that both ERK and p38 signal pathways were involved in the regulation of Cx43 by Angiotensin-II. Thus, stimulation of the ERK and p38 signal pathways via AT1 receptors may partcipate in the regulation of cardiac gap junctions under (patho)physiological conditions.