Single Nucleotid Polymorphismen im Promotor 1 des Interleukin-18-Gens und deren Bedeutung für die Autoimmunerkrankungen Juvenile idiopathische Arthritis und systemischer Lupus erythematodes

Abstract

Die Autoimmunerkrankungen Juvenile idiopathische Arthritis (JIA) und Systemischer Lupus erythematodes (SLE) werden durch verschiedene, bisher unbekannte Mechanismen ausgelöst. So könnte eine Dysregulation der Zytokinproduktion durch aktivierte T-Zellen eine Rolle in der Pathogenese dieser Autoimmunerkrankungen spielen. Ein Zytokin, welches die T-Helferzell1 und -2-Immunantworten und somit ein Ungleichgewicht der einzelnen Zytokine auslösen kann, ist Interleukin-18 (IL-18). Untersuchungen zeigten eine positive Korrelation des IL-18-Serumspiegels mit der Krankheitsschwere des Systemischen Typs und des SLE. Ebenso konnten Assoziationen verschiedener IL-18 Single Nucleotid Polymorphismen (SNP) mit den Erkrankungen Adult Onset Still Disease (AOSD), Rheumatoide Arthritis (RA) und JIA bei japanischen Patienten nachgewiesen werden. Gegenstand der vorgelegten Arbeit ist es den möglichen Zusammenhang zwischen den SNP auf dem Promotor 1 des IL-18-Gens und der Krankheitsmanifestation der JIA sowie des SLE im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen innerhalb der kaukasischen Bevölkerung zu ermitteln. Die IL-18 SNP - 137, -607 und -656 wurden in 226 JIA Patienten, 17 SLE-Patienten und 202 Kontrollpersonen bestimmt. Für die Genotypisierung wurde die sequenzspezifische Polymerasekettenreaktion (PCR) und Sequenzierung genutzt. Die Allelkombination -137C/G, -607A/A, -656T/T fand sich signifikant häufiger bei JIA-Patienten verglichen mit gesunden Kontrollpersonen (11,5% vs 4,5%; p<0,05). Interessanterweise zeigt sich diese Allelkombination bei Kindern mit erosiven Gelenkveränderungen seltener (35,7% vs 63,6%, p=0,07). Die -137C-Allelfrequenz zeigt sich niedriger bei Patienten mit Rheumafaktor (RF) positiver Polyarthritis im Vergleich zur Kontrollpopulation (14,3% vs 27,5%; p=0,10). Bei Kindern mit einer Polyarthritis tritt das Allel -137C seltener als bei Kindern mit einer Oligoarthritis auf (p=0,05). Der SNP -607A, -656T findet sich bei der RF positiven Polyarthritis seltener (32,1%; p=0,20) und bei der erweiterten Oligoarthritis häufiger (50,9%; p=0,30) im Vergleich zur Kontrollpopulation (41,3%) auf. Patienten mit diesem Allel erlangten häufiger die vollständige Remission (p=0,10). Für SLEPatienten konnte kein Zusammenhang zur Krankheitsmanifestation hergestellt werden. Diese Beobachtungen lassen vermuten, dass IL-18 eine Rolle in der Pathogenese der Autoimmunerkrankung JIA, aber nicht des SLE spielt. Vor allem aber scheint die Kombination mehrerer verschiedener Allele die Krankheitsentstehung zu beeinflussen.

The two autoimmune diseases Juvenile Idiopathic Arthritis and Systemic Lupus Erythematosus are induced by different, not exactly known mechanisms. One theory is that the production of cytokines by T-Lymphocytes plays a part in the pathogenesis of those illnesses. One cytokine which induces the answer of TH1 and TH2 cells and so might lead to a dysbalance of other cytokines is the interleukin 18 (IL-18). Other studies showed the positive correlation between the amount of IL-18 in the blood and the gravity of illness in systemic type and SLE. Also a link between different IL-18 single nucleotide polymorphisms (SNP) and the Adult Onset Still Disease (AOSD), Rheumatic Arthritis (RA) and the JIA in a collective of japans patients were shown. Main subject of the present study is to identify the possible connection between SNP on Promotor 1 of the IL-18 gene and the manifestation of illness to JIA and SLE in comparison to a healthy control-group in the caucasian population. The IL-18 SNP -137, -607 and -656 were examined in 226 JIA patients, 17 SLE patients and 202 healthy persons. For genotyping we used the sequence-specific Polymerase-Chain-Reaction and Sequencing. The combination of alleles -137C/G, -607A/A, -656T/T was found significant more frequent in JIA-patients in comparison to healthy persons (11,5% vs. 4,5%; p Those observations lead to the theory that IL-18 has a role in the pathogenesis of the autoimmune-disease JIA, but not in SLE. Above all it seems that the combination of many different alleles influences the development of these diseases.