Die Bedeutung der Proteinphosphatase 2A und Proteinphosphatase 5 für die Signaltransduktion und Hypertrophie am Herzen

Abstract

Bei einer Herzinsuffizienz wurden unter anderem Veränderungen in der Ca2+-Homöostase und der Phosphorylierung regulatorischer Proteine nachgewiesen. Um die pathophysiologische Rolle von Serin-/Threonin-Proteinphosphatasen (PP) im Herzen zu untersuchen, wurde ein Mausmodell mit kardiomyozyten-spezifischer Co-Überexpression der PP2Acα und der PP5 etabliert (PP2AxPP5). Die Überexpression beider PPs bei PP2AxPP5-Tieren führte zu kardialer Hypertrophie, erhöhter Sterblichkeit, kardialer Fibrose und erhöhtem Entzündungsgeschehen, sowie verminderter Phosphorylierung regulatorischer Proteine. Linksventrikulär wurde eine verringerte Ejektionsfraktion basal und nach β-adrenerger Stimulation (β-AR) nachgewiesen. In linken Vorhofpräparaten war die Kontraktilität nach β-AR und Hypoxie vermindert. Obwohl PP2A und PP5 in PP2AxPP5-Mäusen sogar auf RNA- und Proteinebene herunterreguliert waren, blieb die PP-Aktivität im Vergleich zu monotransgenen Mäusen unverändert. Eine gegenseitige Regulation von PP2A und PP5 findet somit statt, was zu Veränderungen bestimmter Signalwege mit Progredienz einer Herzinsuffizienz führen kann.

Heart failure is accompanied by alterations in Ca2+ homeostasis and phosphorylation of regulatory proteins, among other factors. To study the pathophysiological role of serine/threonine phosphatases (PP) in the mammalian heart, we have generated transgenic mice with cardiac muscle cell-specific overexpression of PP2Acα and PP5 (PP2AxPP5). Overexpression of PP2AxPP5 resulted in cardiac hypertrophy, increased mortality, cardiac fibrosis and increased inflammation as well as decreased phosphorylation of regulatory proteins. Left ventricular ejection fraction was reduced basal as well as after β-adrenergic stimulation. In left atrial preparations contractility was decreased after β-adrenergic stimulation and hypoxia. Although PP2A and PP5 were even downregulated on RNA and protein level in PP2AxPP5 mice, PP activity was unchanged compared to monotransgenic mice. Thus, there is a regulation between PP2A and PP5, which may lead to alterations in signaling pathways and enhance the progression of heart failure.