Function of STAMBPL1 in Helicobacter pylori-associated cell death

Abstract

Deubiquitinylases (DUBs) are central regulators of the ubiquitin system involved in protein regulation and cell signalling and are important for a variety of physiological processes. Most DUBs are cysteine proteases, and few other proteases are metalloproteases of the JAB1/MPN+/MOV34 protease family (JAMM). STAM-binding protein like 1 (STAMBPL1), a member of the JAMM family, cleaves ubiquitin bonds and has a function in regulating cell survival, Tax-mediated nuclear factor kappa-light-chainenhancer of activated B cells (NF-B) activation and epithelial-mesenchymal transition. However, the molecular mechanism by which STAMBPL1 influences cell survival is not well defined, especially with regard to its deubiquitinylation function. Here, we show that reactive oxygen species (ROS) induced by chemotherapeutic agents or the human microbial pathogen Helicobacter pylori can induce cullin 1-RING ubiquitin ligase (CRL1) and 26S proteasome-dependent degradation of STAMBPL1. Interestingly, STAMBPL1 has a direct interaction with the COP9 signalosome subunits (CSN) CSN5 and CSN6. The interaction with the CSN is required for the stabilisation and function of the STAMBPL1 protein. In addition, STAMBPL1 deubiquitinylates the anti-apoptotic protein Survivin and thus ameliorates cell survival. In summary, our data reveal a previously unknown mechanism by which the deubiquitinylase STAMBPL1 and the E3 ligase CRL1 balance the level of Survivin degradation and thereby determine apoptotic cell death. In response to genotoxic stress, the degradation of STAMBPL1 augments apoptotic cell death. This new mechanism may be useful to develop therapeutic strategies targeting STAMBPL1 in tumours that have high STAMBPL1 and Survivin protein levels.

Deubiquitinylasen (DUBs) sind wichtige Regulatoren des Ubiquitinsystems, die an der Proteinregulierung und der Signaltransduktion beteiligt und für eine Vielzahl physiologischer Prozesse von Bedeutung sind. Die meisten DUBs sind Cysteinproteasen und andere Proteasen sind Metalloproteasen der JAB1/MPN+/MOV34-Proteasefamilie (JAMM). STAM-binding protein like 1 (STAMBPL1), ein Mitglied der JAMM-Familie, spaltet Ubiquitin-Bindungen und hat eine Funktion bei der Regulation des Zellüberlebens, bei der Tax-vermittelten Aktivierung von Nuclear Factor Kappa-Light-Chain-Enhancer von aktivierten B-Zellen (NF-B) und bei der epithelialen-mesenchymalen Transition. Der molekulare Mechanismus, durch den STAMBPL1 das Zellüberleben beeinflusst, ist jedoch nicht genau bekannt, insbesondere im Hinblick auf seine Deubiquitinylierungsfunktion. Hier zeigen wir, dass reaktive Sauerstoffspezies (ROS), die durch Chemotherapeutika oder den humanen Keim Helicobacter pylori induziert werden, die Cullin-1-RING-Ubiquitin-Ligase (CRL1) und den 26S-Proteasom-abhängigen Abbau von STAMBPL1 induzieren können. Interessanterweise besteht eine direkte Interaktion zwischen STAMBPL1 und den COP9-Signalosom-Untereinheiten (CSN) CSN5 und CSN6. Die Interaktion mit dem CSN ist für die Stabilisierung und Funktion des STAMBPL1-Proteins erforderlich. Darüber hinaus deubiquitinyliert STAMBPL1 das anti-apoptotische Protein Survivin und erhöht so das Überleben der Zellen. Zusammenfassend zeigen unsere Daten einen bisher unbekannten Mechanismus, durch den die Deubiquitinylase STAMBPL1 und die E3-Ligase CRL1 das Ausmaß des Abbaus von Survivin regulieren und dadurch den apoptotischen Zelltod bestimmen. Als Reaktion auf genotoxischen Stress verstärkt der Abbau von STAMBPL1 den apoptotischen Zelltod. Dieser neue Mechanismus kann von Bedeutung sein, um therapeutische Strategien zu entwickeln, die auf STAMBPL1 in Tumoren mit hohen STAMBPL1- und Survivin-Proteinspiegeln abzielen.