Struktur-Aktivitäts-Beziehungen von lipophilen Cisplatin- und Betulinsäurederivaten

Abstract

Voraussetzung für die Untersuchung von Struktur-Aktivitäts-Beziehungen ist die Verbesserung der Löslichkeit der zu untersuchenden Verbindungen. Zunächst konnte die Löslichkeit des im Zentrum dieser Arbeit stehenden THPC112-subs.PDAPtcis 4 durch Mischmizellen bis hin zur fast vollständigen Lösung gesteigert werden. Die Wirkung des mit Mischmicellen komplexierten THPC112-subs.PDAPtcis 4 setzt im Vergleich zu freien Verbindung zwar verzögert ein, dann aber sogar leicht verbessert. Bei den Cytotoxizitätsmessungen zeigte die Spacerlänge 11 die besten Ergebnisse. Es konnte gezeigt werden, dass allein die verstärkte Aufnahme der Verbindung in die Zelle aufgrund der vergleichbaren Größen von Membrandicke und Spacerlänge und nicht innerzelluläre Mechanismen dafür verantwortlich sind. Für die eigentliche toxische Wirkung ist die symmetrische Anbindung des Platins an den Spacer verantwortlich. Die Aufnahme der Verbindung in die Zelle ist direkt proportional zur Konzentration im Medium und zur Inkubationszeit. Bei den Betulinsäurederivaten konnten die Thesen aus dem aktuellen Stand der Literatur präzisiert werden. So war es auch an C3 durch durch kurzkettige Veresterungen möglich, das cytotoxische Potential zu steigern. Reaktionen an C28 beinhalten zwar auch Verbesserungspotential in sich, dies ist aber wie bei C3 auf wenige Gruppen beschränkt. Lediglich der TRIS-ester bewirkt ein deutliches Absinken des IC50-Wertes. Lange Ketten und lipophile Gruppen dagegen bewirken im Gegensatz zu den Erkenntnissen bei Cisplatin nahezu eine Inaktivierung der cytotoxischen Aktivität des Moleküls.

For the structure-activity-studies, it was necessary to enhance the solubility of the tested compounds. The concentration of the most interesting compound THPC112-subs.PDAPtcis 4 could be enhanced to a nearly complete solubility. The activity of the THPC112-subs.PDAPtcis 4 complexed with mixed micells is slower than that of the free compound, but over all a little bit better. The cytotoxic tests showed that the spacer length of 11 has the best results. It could be proved in this work that not intracellular mechanisms are responsible for this effect, but the better uptake of the compound into the cells compared with cisplatin. For the toxic effect itself, the symmetric connection between the platinum part and the spacer is responsible. The uptake of the compound into the cell is direct propotional to the concentration in the medium and to the incubation time. Concerning the betulinic acid compounds, the knowledge of the literature was found to be correct. For example it was possible to enhance the cytotoxic activity by short esterifications at C3. Reactions at C28 also have a good potential, but this is like the derivatives at C3 limited to a few groups. Only the TRIS-ester is able to enhance the IC50-value. In contrast to the results of the platinum compounds, longer chains and lipophilic groups cause nearly an inactivation of the cytotoxic activity.