Mechanische Dehnung als Ursache der Überlast-assoziierten Apoptose im terminal insuffizienten Myokard: potentielle klinische Bedeutung

Abstract

Vermehrt auftretende Apoptose von Kardiomyozyten spielt möglicherweise ein wesentliche Rolle bei der Entstehung der Herzinsuffizienz. In der vorliegenden Arbeit sollte überlastetes Myokard von Herzinsuffizienz-Patienten auf Phänotypveränderungen hin untersucht werden, die eine erhöhte Apoptose-Anfälligkeit erklären könnte. Apoptose induzierende Rezeptoren mit Todesdomäne sollten dabei im Mittelpunkt stehen. Im untersuchten Myokard konnte eine erhöhte Apoptosehäufigkeit bei Herzinsuffizienz bestätigt werden. Mittels quantitativer RT-PCR und Western-Blot-Analysen konnten in diesen Proben deutlich proapoptotische Phänotypveränderungen beobachtet werden: antiapoptotische Spleiss-Isoformen des Fas-Rezeptors waren im Vergleich zum gesunden Spendermyokard herabreguliert, die Expression von FasL und TRAIL waren deutlich erhöht. Eine chirurgische Entlastung mittels Kunstherz bewirkte eine leichte Renormalisierung des Phänotypes sowie einen Rückgang der Apoptose im Myokard. Im in vitro-Modell der Kultivierung intakter Kaninchentrabekel konnte gezeigt werden, dass Apoptose durch anhaltende mechanische Belastung im physiologisch relevanten Bereich in Kardiomyozyten induzierbar ist. Mechanische Dehnung ist als ein entscheidender Stimulus zu sehen, der Apoptose von Kardiomyozyten im terminal insuffizienten Herzen induziert. Die teilweise Reversibilität dieses Prozesses durch chirurgische Myokardentlastung oder durch medikamentöse Therapie eröffnet neue Einsichten in die Mechanismen therapeutischer Maßnahmen zur Behandlung der Herzinsuffizienz und die Möglichkeit ihrer Weiterentwicklung.

Enhanced apoptosis of cardiomyocytes may play an important role in progression of heart failure. We investigated gene expression in terminal insufficient myocardium of heart failure patients to obtain phenotype shifts explaining an enhanced susceptibility against apoptotic stimuli. We were rather interested in apoptosis inducing receptors, containing an intracellular death domain. The enhanced frequency of apoptosis in the failing myocardium could be confirmed. Using quantitative RT-PCR and western blot analysis a significant proapoptotic phenotype shift was observed in these samples: antiapoptotic splice isoforms of the Fas receptor compared to the myocardium of healthy donors were down regulated, the expression of FasL and TRAIL were significant enhanced. A surgical unloading by ventricular assist device leads to a renormalization of the phenotype as well as a decline of apoptosis in the myocardium. Using the in vitro model of cultured intact rabbit trabeculae it could be shown that continuous mechanical load within the physiological relevant range induces apoptosis of cardiomyocytes. Mechanical stretch is an important stimulus leading to enhanced apoptosis of cardiomyocytes in the terminal insufficient heart. The partially reversibility of this process by surgical unloading of the myocardium or by medical therapy offers new therapeutically interventions in the treatment of heart failure and the possibility of their development.