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Please use this identifier to cite or link to this item: http://dx.doi.org/10.25673/3004
Title: Untersuchungen zum Aufbau von Dynemicin-Analoga durch Kreuzkupplungsreaktionen
Keywords: Elektronische Publikation
Dynemicin A, Endiine, Antitumorverbindungen, Bergman Cyclisierung, Palladium-katalysierte Kreuzkupplungsreaktion, Palladium-katalysierte Alkylierung, Wittig-Umlagerung, Diels-Alder-Reaktion, Röntgeneinkristallstrukturanalyse
Dynemicin A, Enediynes, Antitumor agents, Bergman cyclization, Palladium catalyzed cross coupling, Palladium catalyzed alkylation, Wittig rearragement, Diels-Alder reaction, X-ray analysis
Publisher: Universitäts- und Landesbibliothek Sachsen-Anhalt
Abstract: Dynemicin A ist ein Mitglied der Familie der natürlichen Endiincytostatika bakterieller Herkunft. Diese DNA-spaltenden Verbindungen, die einen außergewöhnlichen Molekülaufbau mit bemerkenswerten biologischen Aktivitäten als Antitumorverbindung sich vereinen, stehen seit ihrer Entdeckung in der zweiten Hälfte der achtziger Jahre im Mittelpunkt des Interesses. Die biologische Wirkung beruht auf der Bergman-Cyclisierung, in deren Verlauf durch eine Reaktionskaskade Diradikale generiert werden. Ziel der vorliegenden Arbeit war die Darstellung von Analoga. Im Rahmen dieser Arbeit wurden verschiedene Zugangsvarianten zu substituierten Cyclohexenyl- und Cyclohexenonderivaten untersucht. Ausgehend von diesen Verbindungen sollten stabile, Dynemicin-ähnliche Endiine aufgebaut werden, die nach Aktivierung über den Trigger in reaktive Endiinsysteme überführt werden können. In einer ersten Zugangsvariante wurde aus D-(-)-Chinasäure ein Enon und aus diesem die Grundstruktur der analogen Verbindung generiert. Um zu hochfunktionalisierten Cyclohexylderivaten zu gelangen, wurde der Diels-Alder-Zugang als zweite Variante untersucht. Mit der Zugangsvariante über die Wittig-Umlagerung wurde ein anderes Konzept verfolgt, um die Acetylenseitenkette einzuführen. Eine alternative Zugangsvariante zu Cyclohexylderivaten sollte durch die Palladium-katalysierte Alkylierung eröffnet werden. Beim doppelten 1,3-Diketon-Zugang lies sich sowohl das Phenol als zu kuppelnder Aromat, als auch das Grundgerüst der Zielverbindung auf ein 1,3-Diketon zurückführen. Mit der Synthese von Verbindung 88 gelang es, ein Dynemicin-ähnliches Molekül ohne Stickstoff darzustellen. Die Auswertung der Röntgeneinkristallstrukturanalyse erbrachte neben der Vermessung des cd-Abstandes auch die interessante Feststellung, daß der Aromat im Vergleich zum Dynemicin aus der "Ebene" gedreht ist und keine planare Anordnung bildet. Insgesamt wurden dennoch Hinweise auf die Bedeutung des Stickstoffs erhalten, der den Aromaten zum Endiin-Teil konformativ fixiert.
Dynemicin A is a member of the family of enediyne natural products. It is a unique in that it combines a ten-membered enediyne with an anthraquinone substructure. The activation of dynemicin A is triggered by two-electron reduction to provide an anthraquinol. This in turn rearranges to a quinone methide with simultaneous opening of the epoxide. The epoxide opening is crucial for the mode of action because it enables the enediyne to undergo a rapid Bergman cyclization. Deactivating the aromatic portion in the form of a quinone stabilizes the Dynemicin. Aim of this work was the preparation of Dynemicin analogs. Different approaches were investigated to reach the core structure of substituted cyclohexyl- and a cyclohexenone derivatives. Starting from quinic acid an enone was prepared. Other approaches for the preparation of cyclohexylderivatives were Diels-Alder reaction and Wittig rearragement. With Palladium catalyzed alkylation another possibility for the preparation for cyclohexylderivatives was investigated. In the appraoch from diketones the aromatic ring for the cross-couppling and the core structure of the analog were prepared from 1,3-diketones. A final structural proof of 88 came from the X-ray analysis. This revealed a distance between the enediyne ends (cd-distance) of 362 pm. The aryl ring is rotated with regard to the aryl system in dynemicin A. It is obvious that in this conformation the aryl ring is not able to directly assist in the epoxide opening. Thus it might be concluded that one fucntion of the nitrogen heterocycle in dynemicin A is to control the conformation of the aryl part with regard to the rest of the molecule.
URI: https://opendata.uni-halle.de//handle/1981185920/9789
http://dx.doi.org/10.25673/3004
Appears in Collections:Hochschulschriften bis zum 31.03.2009

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