Inhibitoren der Dipeptidylpeptidase IV und ihre Anwendung zur Beeinflussung der Glukosetoleranz in einem Tiermodell des Diabetes Typ 2

Abstract

Die Dipeptidylpeptidase IV ist eine ubiquitäre und multifunktionelle prolinspezifische Serinprotease. Im Blut ist sie für die Inaktivierung der gastrointestinalen Peptidhormone GLP-1 und GIP verantwortlich. Beide Hormone stimulieren in strikter Abhängigkeit von der Blutglukosekonzentration die Insulinausschüttung des Pankreas. Die Inhibierung der Serum-DP IV könnte somit ein wirksames Mittel sein, die Stabilität von GIP und GLP-1 in vivo zu erhöhen und die Glukosetoleranz in Typ 2 Diabetikern zu verbessern. Die vorliegende Arbeit befaßt sich mit der Synthese und der enzymkinetischen Untersuchung von kompetitiven Inhibitoren der Dipeptidylpeptidase IV. Dabei wurden Verbindungen entwickelt deren geringe Stabilität unter physiologischen Bedingungen eine limitierte Inhibierung der Serum-DP IV ermöglichen, die Vorläufermoleküle der wirksamen Inhibitoren darstellen und eine präapplikative Stabilisierung von instabilen Substanzen zulassen, die eine kompartimentgerichtete Inhibierung der DP IV ermöglichen. Ausgewählte Verbindungen wurden hinsichtlich ihrer Fähigkeit zur Beeinflussung der Glukosetoleranz im normoglykämischen und hyperglykämischen Tiermodell untersucht. Es konnte gezeigt werden, daß Ile-Thia in der Ratte oral verfügbar ist, die Inhibierung der Serum-DP IV in normoglykämischen Wistar-Ratten keinen signifikanten Einfluß auf deren Glukosetoleranz nach einem oralen Glukosetoleranztest (OGTT) hat, die Inhibierung der Serum-DP IV in hyperglykämischen Zucker-Ratten deren Glukosetoleranz nach OGTT erheblich verbessert.

Dipeptidyl peptidase IV is an ubiquitous and multifunctional proline-specific serine protease. It was reported to be responsible for the inactivation of the gastrointestinal peptide hormones GIP and GLP-1. These hormones stimulate the pancreatic insulin secretion in a glucose dependent manner. The inhibition of serum-DP IV could be a new tool to enhance the stability of GLP-1 and GIP in vivo and to improve glucose tolerance in typ 2 diabetes. This dissertation deals with the synthesis and kinetic investigation of competitive inhibitors of DP IV. The following classes of compounds were developed: inhibitors with a limited stability under physiological conditions to control the period of enzyme inhibition, prodrugs of DP IV-inhibitors that allow the stabilisation of unstable substances, inhibitors that enable to inhibit the DP IV in various body compartments. A subset of compounds was investigated concerning their ability to influence the glucose tolerance in normoglycemic and hyperglycemic animals. It was shown that Ile-Thia is orally available in rats, inhibition of serum-DP IV has no significant influence on the glucose tolerance after OGTT in normoglycemic Wistar rats, inhibition of serum-DP IV in hyperglycemic Zucker rats enhances their glucose tolerance after OGTT remarkably.