Experimentelle Untersuchungen zur Photochemie und Phototoxikologie von Ketoprofen

Abstract

Ketoprofen, ein nichtsteroidales Antirheumatikum, weist aufgrund seiner strukturellen Eigenschaften (Arylpropionsäure- und Benzophenonderivat) einige Besonderheiten in seinem photochemischen Verhalten auf. Neben einem schnellen, bereits bei geringen UVA-Dosen ( Toxikologische Untersuchungen am in vitro- (HaCaT) und in vivo-Modell (HET-CAM) belegen, daß Ketoprofen unter dem Einfluß geringer UVA-Dosen starke antiproliferative (HaCaT) bzw. toxische Eigenschaften (HET-CAM) besitzt. In beiden Systemen zeigen die aus dem photoinduzierten Ketoprofen-Abbau hervorgehenden Photoproduktgemische auch unter dem Ausschluß von UVA-Licht toxische Eigenschaften. Die Photoinstabilität (UVA-Dosis 8 J/cm²) eines handelsüblichen 2,5 %-igen Ketoprofen-Gels äußert sich in einer drastischen Abnahme des Wirkstoffgehaltes, der Bildung von H2O2, einer Erhöhung des pH-Wertes, einer starken Viskositätszunahme und einer durch das Ausfallen der lipophilen Ketoprofen-Photoprodukte entstehenden sichtbaren Trübung. Die UVA-Exposition einer Gel-behandelten humanen exzidierten Haut führt - unabhängig vom Zeitpunkt der Bestrahlung (vor bzw. nach der Penetration) - zu einer Abnahme des Wirkstoffgehaltes auf ca. 10-20 % und zur Bildung verschiedener, in den Modellsystemen als toxisch wirksam charakterisierter Photoprodukte. Der photoinduzierte Ketoprofen-Zerfall kann durch den Einsatz von UVA-Absorbern erheblich reduziert werden; eine Verringerung der toxischen Wirkung der Photoprodukte ist auch durch Zugabe von Antioxidantien möglich. Basierend auf der stark antiproliferativen Wirkung von UVA-bestrahlten Ketoprofen-Lösungen wurde der Einsatz von Ketoprofen-haltigen Arzneiformen für die photodynamische Therapie vorgeschlagen und konnte mit dem erfolgreichen Verlauf eines Heilungsversuchs einer aktinischen Keratose (nicht repräsentativ, n = 3) bestätigt werden.

Ketoprofen, a non-steroid anti-inflammatoric drug, has an unique photochemical behaviour owing to its chemical structure incorporating both arylpropion acid and benzophenone elements. Beside the fast decomposition of the drug even at low UVA-doses ( Toxicological investigations with both in vitro (HaCAT) and in vivo (HET-CAM) model systems revealed that UVA-exposed Ketoprofen-solutions possess strong antiproliferative (HaCAT) and toxic (HET-CAM) properties. The photoinduced degradation products of Ketoprofen could be shown to be toxic in both systems even without UVA-exposure. The photoinstability of a commercial Ketoprofen-gel (2,5%) is characterised by a drastic decrease of the drug content, the formation of hydrogen peroxide, an increase of both pH-value and viscosity, and a visible turbidity caused by the precipitation of the lipophilic photoproducts. An UVA-exposure of human excised skin treated with Ketoprofen-gel leads to a reduction of the drug content to about 10-20% and the formation of various toxic photoproducts, independent on the moment of exposure (i.e. after or before the penetration of the drug into the skin). The photoinduced degradation of Ketoprofen can be avoided to a large extent by the use of UVA absorbers; furthermore, the toxic effects of the photoproducts can be reduced by the addition of antioxidants. Based on the strong antiproliferative effects of UVA-exposed Ketoprofen-formulations the application of Ketoprofen in photodynamic therapy was proposed. A successful healing experiment (non-representative) of actinic keratose proved the supposed effects.