Effect of drugs on the cardiac transport, metabolism and action of Idarubicin: pharmacokinetic and pharmacodynamic modeling

Abstract

Am isoliert perfundierten Rattenherzen werden in dieser Arbeit folgende Fragestellungen untersucht: 1) der Transportprozeß von Idarubicin (IDA) in das Herz, 2) die Rolle der P-Glykoproteintransporter (P-gp) in diesem Prozeß, 3) die Metabolisierung von IDA zu IDOL im Herzgewebe und 4) der Effekt von P-gp-Hemmern (Verapamil, Amiodaron, PSC 833), Doxorubicin Hyperthermie, Xanthinderivate (Koffein, Theophyllin) und von Hemmern der Metabolisierung (Rutin, Phenobarbital). Die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von IDA wurde dabei mit einem mathematischen Modell analysiert. Es wurde zum ersten Mal gezeigt, daß der Transport von IDA und IDOL in das Herz ein Sättigungs-verhalten aufweist, und dass die Aufnahmerate durch P-gp-Hemmer (Verapamil und Amiodaron) erhöht wird. Letzteres ist wahrscheinlich auf eine Hemmung des P-Glycoprotein-vermittelten Auswärtstransports zurückzuführen. Der Hinweis auf einen Prozeß mit Michaelis-Menten Charakteristik wird dadurch unterstützt, daß der Prozeß durch Doxorubicin hemmbar ist, und die Michaelis-Menten Konstante (KM) bei Hypothermie ansteigt. Das kombinierte kinetisch-dynamische Modell liefert zusätzlich Erkenntnisse über den Mechanismus der dem Zeitverlauf des akuten negativ inotropen Effektes der Anthrazykline zugrunde liegt. Verapamil und Amiodaron dämpften diesen akuten negativ inotropen Effekt von IDA trotz einer Erhöhung der Penetration von IDA in das Herz. Im Gegensatz dazu reduzierte PSC 833 die myokardiale Aufnahme von IDA und die Metabolisierung zu IDOL im Herz; andererseits potenzierte PSC 833 die IDA induzierte Zunahme des koronaren Widerstandes. Die erhöhte myokardiale Aufnahme von IDA in der Gegenwart von Coffein kann durch eine Erhöhung der maximalen Aufnahme-rate des sättigbaren Prozesses (Vmax) erklärt werden. Die klinische Bedeutung dieser Wechselwirkung ist noch nicht klar, das Ergebnis weist jedoch daraufhin, daß Coffein die Kardiotoxizität voran IDA vergrößern könnte. Weitere Untersuchungen sind nötig, um diese Frage zu klären. Rutin hemmt die Bildung von IDOL aus IDA im Herzen trotz einer Erhöhung von der Aufnahme von IDA, wahrscheinlich durch einen direkten Effekt auf den Metabolismus und eine Erhöhung der Sequestrierung von IDA. Außerdem hat Rutin eine günstige vasodilatierende Wirkung (wahrscheinlich aufgrund eines antioxidativen Effektes). Auch Phenobarbital reduziert die Bildung von IDOL im Herzen, potenziert jedoch die IDA induzierte Vasokonstriktion . Die praktische Bedeutung einer möglichen Verminderung der IDA induzierten Kardio-toxizität durch eine Hemmung der IDOL Bildung durch Rutin und Phenobarbital ist noch unklar, da unter den Bedingungen der 1-minütigen Infusion nur 2% von IDA zu IDOL metabolisiert werden. Es muß aberbeachtet werden, daß die im Herzen gebildete IDOL Menge ansteigt, wenn die Infusionszeit verlängert wird. Diese Ergebnisse tragen zu einem besseren Verständnis der kardialen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von IDA und der Wirkung anderer Pharmaka auf diese Prozesse bei. Sie liefern damit einen Beitrag zur Voraussage von Arzneimittelwechselwirkung in der Anthrazyklin-Chemotherapie. Die Ergebnisse können auch von Nutzen sein, die Dosierungsschemata zu optimieren und die Strategien zur Überwindung des Multiplen Drug Resistance im Hinblick auf die Kardiotoxizität der Anthrazykline zu verbessern.

Using the isolated perfused rat heart this study investigates 1) the cardiac uptake of idarubicin (IDA), 2) the role of P-glycoprotein (P-gp) in the uptake process, 3) the formation of IDOL from IDA in the heart, and 4) the effect of P-gp inhibitors (verapamil, amiodarone, PSC 833), doxorubicin, hypothermia, xanthine derivatives (caffeine, theophylline) and metabolism inhibitors (rutin, phenobarbital) on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of IDA using a mathematical modeling approach. For the first time, it is shown that the cardiac uptake of IDA and IDOL is saturable and that the uptake rate is increased by P-gp inhibitors (verapamil and amiodarone), probably because of impairment of P-glycoprotein mediated influx hindrance. The evidence of a Michaelis-Menten like process is strongly supported by a noncompetitive inhibition of doxorubicin and uptake hindrance in hypothermic condition (increase of KM). In addition, the combined kinetic-dynamic model provided further insight into the mechanism underlying the time course of the acute negative inotropic effect of anthracyclines. Verapamil and amiodarone attenuate the acute negative inotropic action of IDA despite an increase of the penetration into the heart. PSC 833, in contrast, enhanced the recovery of IDA and IDOL formed from IDA but potentiated the IDA-induced increase in coronary vascular resistance. The enhanced myocardial uptake of IDA in the presence of caffeine can be explained by an increased maximal rate of saturable uptake process (Vmax). The clinical significance of this interaction is not clear, however, this result suggests that caffeine intake may increase the cardiotoxicity of IDA. Further studies are needed to resolve this question. Rutin inhibits the generation of IDOL from IDA despite the enhancement of IDA accumulation probably because it also increases the sequestration of IDA, and represents a beneficial vasodilating effect possibly due to an antioxidant property. While phenobarbital also decreases the formation of IDOL, but potentiates the IDA-induced vasoconstriction. The practical importance of a possible reduction of IDA-induced cardiotoxicity due to an inhibition of IDOL formation by rutin and phenobarbital is unclear, because only 2 % of IDA dose is transformed to IDOL in the heart for a 1-min infusion of IDA. However, the increase of IDOL formed with increasing infusion time should be considered. These results may provide a better understanding of the cardiac pharmacokinetics and pharmacodynamics of IDA including the influence of other drugs on these processes. Thus, these findings may contribute to predict drug interactions in anthracycline chemotherapy. They may also be useful to optimize the dosing regimens and to improve strategies to overcome multidrug resistance with respect to cardiotoxity of anthracycline.