NO-unabhängige Aktivierung der löslichen Guanylatzyklase - kumulative Habilitationsschrift

Abstract

Die lösliche Guanylatzyklase (sGC), ein heterodimeres Hämprotein, fungiert als intrazellulärer Rezeptor für Stickstoffmonoxid (NO) und vermittelt die meisten Wirkungen des Signalmoleküls NO. Organischen Nitrate (z.B. Nitroglyzerin und Isosorbiddinitrat) werden in vivo mittels Biokonversion zu NO umgewandelt. Die Arbeit beschreibt die Identifizierung und Charakterisierung von zwei verschiedenen Klassen von NO-unabhängigen sGC stimulierenden Substanzen. Diese neuartigen sGC aktivierenden Substanzen sind sowohl als pharmakologische Werkzeuge als auch für die Entwicklung von neuen Therapeutika von Bedeutung. Mit Hilfe dieser Substanzen wurden bisher unbekannte regulatorische Einheiten am Enzym aufgedeckt, die physiologisch als Angriffspunkt für endogene Modulatoren der sGC Aktivität wichtig sein könnten. Der therapeutische Nutzen dieser Substanzen liegt eindeutig im kardiovaskulären System. Sie haben ein den organischen Nitraten vergleichbares Profil, ohne jedoch eine Nitrattoleranz zu induzieren. Darüber hinaus besitzen diese Substanzen im Gegensatz zu den organischen Nitraten eine deutliche antiaggregatorische Wirkung, die zumindest theoretisch vorteilhaft ist bei der Behandlung von Erkrankungen wie der Angina Pectoris und der Herzinsuffizienz.

The heterodimeric haemoprotein soluble guanylate cyclase (sGC) acts as the intracellular receptor for nitric oxide (NO), thereby mediating most effects of NO in its function as signalling molecule. Organic nitrates (e.g. glycerol trinitrate, isosorbide trinitrate) are bioconverted in vivo to form NO. The work describes the identification and characterization of two distinct classes of non NO-based sGC activating compounds: haem-dependent sGC stimulators and haem-independent sGC activators. These novel sGC activators are important both as pharmacological tools and in the development of new therapeutics. These compounds have revealed previously unknown regulatory sites on the enzyme which may be important physiologically, representing target sites for endogenous molecules modulating sGC activity. The therapeutic benefits of these compounds are clear in the cardiovascular system, having a profile of activity similar to organic nitrates, but devoid of the problem of tolerance. Moreover, these compounds have distinct anti-platelet activity, which organic nitrates do not, which is theoretically beneficial for diseases such as angina and heart failure. These reagents should therefore offer significant advantage over current therapy.