Expression von Determinanten der elektromechanischen Kopplung in Kardiomyozyten bei Überlast-Hypertrophie des menschlichen Herzens

Abstract

Einleitung: Die Überlast-Hypertrophie des Herzen ist mit zahlreichen Veränderungen des zellulären Phänotypes verbunden, die insgesamt zu einer erhöhten Anfälligkeit für tödliche Arrhythmien führen. Experimentelle Analysen an Ratten mit kardialer Überlasthypertrophie sprechen für eine belastungsabhängige Induktion des "Transienten Auswärtsstroms", der unter anderem durch den Kv1.4-Kaliumkanal kodiert wird und in der Repolarisationsphase I das Aktionspotential stark beeinflußt. Der "Zystische Fibrose Transmebranregulator" (CFTR) leitet einen PKA-aktivierten auswärts rektifizierenden Chloridstrom, der während des Aktionspotentials ebenfalls repolarisierend wirkt. Daher können beide Kanäle die Aktionspotentialdauer beeinflussen. Methodik: Die mRNA-Expression wurde durch standardkalibrierte kompetitive Umkehr-Polymerasekettenreaktion quantifiziert. Untersucht wurde Myokard des rechten Herzohrs (Teil des Atrium), das beim Anschluß der Herz-Lungen-Maschine bei elektiven Herzoperationen anfällt und linksventrikuläres Myokard aus explantierten Herzen und nicht-implantierbaren Spenderherzen. Ergebnisse: Die linksventrikuläre CFTR-mRNA-Expression in nichtinsuffizienten Spenderherzen war 52 ±10 amol/mg Gesamt-RNA (n=7). Terminal herzinsuffiziente Ventrikel ohne vorausgegangene ACE-Hemmer-Therapie hatten eine signifikant verminderte mRNA-Expression von 24 ±9 amol/mg Gesamt-RNA (n=5). Dagegen war die mRNA in herzinsuffizienten Ventrikeln unter ACE-Hemmern mit 56 ±8 amol/mg Gesamt-RNA (n=9) im Bereich der Spenderherzen. Die rechtsatriale CFTR-mRNA-Expression bei Herzinsuffizienz unter Therapie mit Ca2+-Antagonisten war 33 ±14 amol/mg RNA (n=8). Ohne Vasodilatator-Therapie betrug sie 38 ±5 amol/mg RNA (n=27). Bei Therapie mit ACE-Hemmern war die CFTR-Expression signifikant auf 59 ±9 amol/mg RNA (n=16) erhöht. Die linksventrikuläre Kv1.4-mRNA-Expression in nicht-insuffizienten Spenderherzen betrug 22 ±4 amol/µg Gesamt-RNA (n=6). In herzinsuffizienten Ventrikeln ohne ACE-Hemmer-Therapie war diese auf 51 ±9 amol/µg Gesamt-RNA (n=5) erhöht. Bei herzinsuffizienten Ventrikeln mit ACE-Hemmern lag die Kv1.4-mRNA mit 30 ±6 amol/µg Gesamt-RNA (n=7) im Bereich der Spender. Schlußfolgerung: Bei Herzinsuffizienz ist die linksventrikuläre mRNA-Expression des CFTR-Chloridkanals herabreguliert und die des Kv1.4-Kaliumkanals hochreguliert. Bei Herzinsuffizienz wirkt eine Therapie mit ACE-Hemmern normalisierend auf die mRNA-Expression beider Kanäle. Die Ergebnisse sprechen für eine Beteiligung der Regulation beider Kanäle an der erhöhten Arrhythmieanfälligkeit und am präventiven Potential der ACE-Hemmer-Therapie bei Herzinsuffizienz. Im menschlichen Herzen dominiert die Exon 5-positive CFTR-mRNA.

Introduction: The overload-hypertrophy of the heart is associated with many changes of the cellular phenotype, which result in an enhanced risk for fatal arrhythmias. Experiments on rats with cardiac overload-hypertrophy proposes an induction of the "transient outward current", which is coded beside others by the Kv1.4-potassium channel, an important determinant of the repolarisation phasis 1 of the action potential. The "cystic fibrosis transmembrane conductance regulator" (CFTR) conducts the repolarising, PKA activated, outward rectifying chloride current. Both channels can affect the action potential duration. Methods: The mRNA-expression was quantified by standard calibrated competitive reverse transcription polymerase chain reaction. We investigated right atrial myocardium, obtained during connecting the heart-lung-machine in elective cardiac surgery and left ventricular myocardium from explanted hearts and not-implantable donor-hearts. Results: The left ventricular CFTR-mRNA expression in non-failing donor hearts was 52 ±10 amol/mg RNA (n=7). Terminal failing ventricles without ACE-inhibitor therapy had a significantly reduced mRNA-expression of 24 ±9 amol/mg RNA (n=5). In contrast, the mRNA of failing ventricles with ACE-inhibitors was with 56 ±8 amol/mg RNA (n=9) in the range of donor hearts. The right atrial CFTR-mRNA expression in heart failure under therapy with Ca2+-antagonists was 33 ±14 amol/mg RNA (n=8). Without dilatator therapy the expression was 38 ±5 amol/mg RNA (n=27). Under therapy with ACE-inhibitors the CFTR-expression was enhanced to 59 ±9 amol/mg RNA (n=16). The left ventricular Kv1.4-mRNA in nonfailing donor hearts was 22 ±4 amol/µg RNA (n=6). In failing ventricles without ACE-inhibitor therapy the expression was enhanced to 51 ±9 amol/µg RNA (n=5). In contrast, failing ventricles with ACE-inhibitor therapy had a reduced expression (30 ±6 amol/µg RNA (n=7)), which was nearly in the range of the donors. Conclusion: In heart failure the left ventricular mRNA-expression of the CFTR is reduced and the mRNA of the Kv1.4 is enhanced. The therapy with ACE-inhibitors can normalise the mRNA expression of both channels. These results implicate an involvement of the regulation of both channels in the enhanced risk for arrhythmias and in the preventive potential of the ACE-inhibitor therapy in heart failure. In the human heart the exon 5-positive CFTR-mRNA is dominating.