Untersuchungen zum Stellenwert von polymorphen genetischen Markern bei der arteriellen Hypertonie

Abstract

Zielstellung: Die essentielle arterielle Hypertonie ist ein komplexes, heterogenes Krankheitsbild, dessen Schwere und Manifestationszeitpunkt durch polygene Faktoren und Umwelteinflüsse determiniert werden. In der vorliegenden Dissertation wurde die Assoziation des GNB3-(C825T)-, AGT-(C659T)- und p22-phox-(C242T)-Polymorphismus zur arteriellen Hypertonie in einer mitteldeutschen Bevölkerungsstichprobe untersucht. Material und Methoden: Die kaukasische Studienpopulation setzte sich aus 80 Patienten (Alter: 48,7±7,0 Jahre; 78,8% männlich) mit arterieller Hypertonie und einer Vergleichsgruppe aus 200 gesunden Langzeitblutspendern (Alter 47,5±7,7 Jahre; 79,0% männlich) zusammen. Für die Patientengruppe waren ein vor dem 55. Lebensjahr mindestens 5 Jahre bestehender arterieller Hypertonus (>= 160/>= 95 mmHg) oder hypertensive Organveränderungen im Stadium III nach WHO die Einschlusskriterien. Nach einer klinischen und paraklinischen Charakterisierung wurde die genomische DNA-Typisierung aus Leukozyten mit Hilfe von PCR-und RFLP-Techniken durchgeführt. Ergebnisse und Schlussfolgerungen: Es wurde kein signifikanter Zusammenhang zwischen dem GNB3-(C825T)-Polymorphismus und der arteriellen Hypertonie in der Gesamtgruppe nachgewiesen. Unter Annahme eines rezessiven genetischen Modells bestand eine signifikante Assoziation des homozygoten T-Allels zur arteriellen Hypertonie (p=0,042; OR=3,0) - insbesondere in der männlichen Subgruppe (p=0,015; OR=4,7) sowie bei den Patienten mit einem Erkrankungsalter >= 40 Jahre (p=0,013; OR=9,52). Diese Ergebnisse könnten auf proliferative Auswirkungen des Polymorphismus hinweisen. Auch für den AGT-(C659T)-Polymorphismus fand sich in der Gesamtgruppe keine signifikante Assoziation zur arteriellen Hypertonie. In Subgruppenanalysen zeigte sich eine signifikante Bedeutung des mutanten T-Allels bei den Patienten mit einem Erkrankungsalter >= 40 Jahre (p=0,002; OR=4,4). Signifikant höhere Faktor VII-Plasmaspiegel wurden bei Hypertonikern mit dem AGT-(C659T)-T-Allel nach Ausschluss der Patienten mit Antikoagulanzientherapie dokumentiert (p=0,049). Dies könnte einerseits durch eine erhöhte Transportkapazität von Phyllochinon und andererseits durch eine reduzierte Aktivität der Antiproteasen bedingt sein. Zwischen dem p22-phox-(C242T)-Polymorphismus und der arteriellen Hypertonie stellte sich in der Gesamtgruppe kein signifikanter Zusammenhang dar. Bei den Hypertonikern, die Träger des mutanten T-Allels waren, wurde signifikant häufiger eine koronarchirurgische Intervention durchgeführt (p=0,034; OR=3,7). Diese mögliche prognostische Assoziation sollte in prospektiven "Follow-up" Studien überprüft werden. Die Plasmakonzentration des PAI-1 war bei p22-phox-(C242T)-T-Allel-Trägern signifikant niedriger (p=0,048). Diese verminderte PAI-1-Expression könnte ein protektiver Faktor in der Pathogenese der arteriellen Hypertonie sein. Weitere Studien sind zur Validisierung der vorliegenden Ergebnisse erforderlich.

Background: The essential arterial hypertension must be regarded as a complex and heterogeneous disease. Its degree of severity and time of manifestation is determined by several genetic factors and environmental implications. This thesis deals with the association of arterial hypertension and three candidate genes, namely the GNB3-(C825T)-, AGT-(C659T)- and p22-phox-(C242T)-polymorphism. Material and Methods: The sample consisted of European Caucasians of Central Germany, 80 patients (48,7±7,0 years, 78,8% males) affected by hypertension and a group of 200 healthy long-standing blood donors (47,5±7,7 years, 79,0% males). Patients were included if they have been already suffering from hypertension for at least 5 years before being aged 55. Furthermore this hypertension had to be constituted either by blood pressure of >= 160/>= 95 mmHg or stage III hypertensive organ damage according to WHO criteria. After a clinical and biochemical characterisation of each patient DNA was extracted from their venous blood. The genotyping was performed by PCR and RFLP methods. Results and Conclusions: Regarding all patients this study could not prove a significant association between the GNB3-(C825T)-polymorphism and hypertension. However, using a recessive genetic model a significant association of the hypertensive homozygous T-allele carriers (p=0,042; OR=3,0) especially within the male subgroup (p=0,015; OR=4,7) and among patients who developed an arterial hypertension at the age of 40 or later (p=0,013; OR=9,52) was shown. These results suggest a spezific age and gender dependent pathogen effect of this polymorphism. For the AGT-(C659T)-polymorphism a significant association between the mutant T-allele and arterial hypertension was found for patients diseased at the age of 40 or later (p=0,002; OR=4,4). Moreover, significantly higher factor VII plasma levels of patients who did not receive an anticoagulant therapy were detected (p=0,049). This could be either caused by an increased transport capacity of phyllochin or a reduced activity of the anti-protease. Hypertensive carriers of the mutant T-allele of the p22-phox-(C242T)-polymorphism had significantly more frequent undergone a coronary surgical intervention (p=0,034; OR=3,7). This suggested prognostic association must be confirmed by further prospective "follow-up"-studies. The PAI-1 plasma concentration of patients carrying the mutant p22-phox-(C242T)-T-allele was significantly lower (p=0,048) assuming a protective effect concerning arterial hypertension. Further studies should be undertaken to confirm these results in larger samples and different ethnic groups.