Manufacture and characteristics of pastilles and their coating by crystallization process

Abstract

Der Literatur ist zu entnehmen, daß pharmazeutische Produkte oft in kristalliner Form vorliegen und kristallin beschichtet sein müssen, um eine kontrollierte Freisetzung der Wirkstoffe zu erzielen. Vorhandene Technologien sind derzeit jedoch nicht ausgereift, um den Anforderungen und Wünschen des Marktes gerecht zu werden. Ziel dieser Arbeit soll es somit sein, sowohl eine Verfestigungstechnologie auf Basis der Schmelzkristallisation als auch eine neue Beschichtungstechnologie mittels Lösungskristallisation zu entwickeln. Für den Pastillierungsprozeß wurden Regeln zur Kontrolle der Formation von Pastillen abgeleitet, um deren Größe und Form zu bestimmen. Weiterhin wurden in der Arbeit der Deformationsgrad und die Kristallisationzeit untersucht. Dabei wurde festgestellt, daß der Deformationsgrad sich mit steigender Reynoldszahl (Re0.2) erhöht. Für die Kristallisationzeit konnte ebenso eine direkt Proportionalität zur Reynoldszahl, jedoch zur Potenz 1.23, ermittelt werden. Um die Qualität und Quantität der Porosität in den Pastillen, gegeben durch Porenstruktur, Verteilung der Porengröße und Verhalten der Porendeformation zu bestimmen, wurden interne Eigenschaften und Oberflächencharakteristiken mittels Quecksilber Porosimetrie und Raster-Elektronen-Mikroskop bestimmt. Experimentell konnte nachgewiesen werden, daß die Prozeßparameter zur Herstellung von Pastillen, die Häufigkeit des Auftretens von Poren und die Bildung von Rissen beeinflussen, während zeitgleich der geschmolzene Tropfen kristallisiert. Dieses Phänomen kann mit Hilfe der Kristallisationskinetik erklärt werden. In der vorliegenden Arbeit wurde somit ein neues Beschichtungsverfahren unter Verwendung der Lösungskristallisation entwickelt. Es konnte experimentell nachgewiesen werden, wie die kristalline Beschichtung mittels Lösungskristallisation stattfindet und wie Prozeßbedingungen die Oberflächenmorphologie und das Kristallwachstum beeinflussen. Der Mechanismus der Beschichtung der Pastille bzw. des heterogenen Kristallisationskeimes wurde in folgende Teilschritte zerlegt. 1. Oberflächennukeimbildung, 2. Oberflächenagglomeration, 3. Zeitgleiche Agglomeration und Kristallwachstum der Beschichtung, 4. Alleiniges Kristallwachstum der Beschichtung. Mittels des oben beschriebenen Verfahrens konnte somit eine kristalline und feste Beschichtung auf den Pastillen erreicht werden, welche nur eine geringe Porosität und wenige bis keine Risse aufwies.

It was shown from literature that drugs need to be in crystalline form and need crystalline coatings for a controlled release. Existing technologies are still not good enough to fulfill of the demands of the market. Therefore, the aim of this work is to develop and design a melt solidification technology and to develop a new coating technology by solution crystallization. In pastillation processes rules for controlling drop formation are determined to design size and shape of pastilles. The degree of deformation and the crystallization time are determined. The degree of deformation is increased with increasing Reynolds number and found to be proportional to the 0.2 power of the Reynolds number. The crystallization time is found to be proportional to the Reynolds number to the power of 1.23. In order to qualify and quantify the total entrapped porosity, the pore structure, the pore size distribution and the behaviour of pore formation, the surface and internal characteristics of pastille and tablets are investigated by the high-pressure mercury porosimeter and SEM techniques. It was experimentally found that the manufacturing parameters of the pastilles influenced the occurrence of micro-pores and cracks in the pastilles while the molten drop impacts and crystallizes. The a.m. phenomena are explained via the crystallization kinetics (growth rate). A new coating process was developed using solution crystallization. It was experimentally found how a crystalline coating can be formed by solution crystallization and how the operating conditions affect the surface morphology and crystal growth rate of the coating. The mechanism of coating of a seed particle by a crystallization process is defined by a few steps: 1. surface nucleation, 2. a surface nuclei agglomeration, 3. an agglomeration and crystal growth of nuclei and 4. crystal growth to form a layer on the surface of the heterogeneous seeds. Effective crystalline-formed coatings are achieved by this technology. Here the crystal layer is found very compact and without porosity and cracking in the structure of the coating.