Rolle der Relaxin-artigen Peptide in der Tumorbiologie der Schilddrüse

Abstract

Die Polypeptidhormone Relaxin und INSL3, Mitglieder der Superfamilie der Insulin-artigen Wachstumsfaktoren, werden in der humanen Schilddrüse differentiell exprimiert. INSL3 wird in hyperplastischen Thyreozyten des Morbus Basedow und in neoplastischen Thyreozyten humaner papillärer, follikulärer und anaplastischer Schilddrüsenkarzinome exprimiert, während Relaxin einen neuen Marker für neoplastische Thyreozyten darstellt. Normale Thyreozyten zeigen keine Expression dieser Hormone. Relaxin bindet an die G-Protein-gekoppelten Rezeptoren LGR7 und LGR8, INSL3 bindet ausschließlich an LGR8. Die Hochregulation beider Rezeptoren in Schilddrüsenkarzinomgeweben indiziert eine auto-/ parakrine Wirkung Relaxin-artiger Peptidhormone. Stabile Transfektanten der follikulären Schilddrüsenkarzinomzelllinie FTC-133, welche bioaktives Relaxin oder INSL3 produzieren und sezernieren, wurden etabliert zur Untersuchung der zellulären Wirkung dieser Peptidhormone. Relaxin führt zur Steigerung der zellulären Motilität, der mitochondrialen Aktivität und zu transkriptionellen Veränderungen von Molekülen, die an Zelladhäsion, -migration und dem Umsatz extrazellulärer Matrix beteiligt sind. Proteomische und massenspektrometrische Analysen zeigen eine Zunahme von zellulärem Cofilin, welches die dynamischen Umverteilung von Aktinfilamenten beeinflusst. INSL3 reduziert die zelluläre Proliferation, steigert die Motilität von FTC-133 und reduziert Transkripte des inhibitorischen Transkriptionsfaktors Id-2H. Diese Ergebnisse zeigen unterschiedliche zelluläre Wirkungen von Relaxin und INSL3 in humanen Schilddrüsenkarzinomzellen und weisen auf eine Rolle Relaxin-artiger Peptide für das Überleben und die Metastasierung von Schilddrüsenkarzinomzellen hin.

The polypeptide hormones relaxin and INSL3, members of the superfamily of insulin-like growth factors, are differentially expressed in the human thyroid. INSL3 is expressed in hyperplastic thyrocytes of Graves disease and in neoplastic thyrocytes of human papillary, folliculary and anaplastic thyroid carcinoma. Relaxin is a novel marker for neoplastic human thyrocytes. Normal thyrocytes are devoid of both hormones. Relaxin binds to both of the G-protein-coupled receptors, LGR7 and LGR8, whereas INSL3 exclusively binds to LGR8. Expression of both receptors is upregulated in thyroid carcinoma tissue suggesting relaxin-like peptides to act in an auto-/ paracrine way. Transfectants of the human follicular thyroid carcinoma cell line FTC-133 stably producing and secreting bioactive relaxin or INSL3, respectively, were generated to investigate the cellular effects of relaxin-like peptides. Relaxin increases cellular motility and mitochondrial activity and regulates the gene expression profiles of molecules involved in cell adhesion, cell migration and extracellular matrix turnover. Proteomic and mass spectrometry analysis reveales an increase of cofilin, a molecule participating in actin filament dynamics. INSL3 causes a reduction in cellular proliferation, increases cellular motility in FTC-133 and downregulates transcripts for the inhibitory transcription factor Id-2H. These data demonstrate