Bedeutung der Bestimmung der Vitamin D3-Konzentration im Serum bei dialysepflichtiger terminaler Niereninsuffizienz

Abstract

Die renale Osteopathie als Folge einer Störung des Calcium-, Phosphat- und Vitamin D3-Stoffwechsels mit Hyperparathyreoidismus und pathologischer Knochenhistologie ist trotz jahrzehntelanger Forschung und guter therapeutischer Ansätze auch weiterhin bei Patienten mit Niereninsuffizienz eine konstant auftretende Komplikation. Diagnostische Mittel sind neben laborchemische Untersuchungen wie die Bestimmung der Serumkonzentrationen von PTH, alkalischer Phosphatase, Ostase, Calcium und Phosphat auch knochenhistologische Untersuchungen. Therapeutisch werden meist die aktiven Vitamin D3-Präparate, Alfacalcidol [1(OH)D3] und Calcitriol [1,25(OH)2D3], eingesetzt. Die vorliegenden Arbeit befasst sich mit der Frage zur Aussagekraft von 25(OH)D3 und 1,25(OH)2D3 in Hinblick auf die Diagnostik der renalen Osteopathie und der therapeutischen Substitution aktiver Vitamin D3-Präparate. Hierzu wurden die Serumkonzentrationen von 25(OH)D3, 1,25(OH)2D3, PTH, Ca, P, AP und Ostase sowie die Medikation mit Alfacalcidol, Calcitriol, rHuEPO und ACE-Hemmern von 50 dialysepflichtigen Patienten in 6-monatigen Abständen erhoben und über einen Zeitraum von maximal 3 Jahren ausgewertet. Im gesamten Patientenkollektiv zeigt sich trotz Vitamin D3-Substitution ein signifikanter Abfall von 1,25(OH)2D3 und ein signifikanter Anstieg von PTH. Als Ursache hierfür sind anzunehmen: 1. eine unzureichende Dosierung der Vitamin D3-Präparate, 2. eine zunehmende Autonomie der Nebenschilddrüse und 3. ein übermäßiger Einfluss von Faktoren, welche die Nebenschilddrüse direkt stimulieren, wie Azidose oder Hyperphosphatämie. Die 1,25(OH)2D3-Konzentration ist zunächst nur ein Maß für das verbleibende funktionstüchtige Nierengewebe und lässt ohne Bestimmung weitere Faktoren keine Aussagen zum Knochenstoffwechsel zu. Die 25(OH)D3-Konzentration stellt sich klar als Marker für die Vitamin D3-Versorgung dar und liegt bei den Patienten durchschnittlich im suboptimalen Bereich. PTH korreliert in hohem Maße mit der alkalischen Phosphatase, woraus sich die in vielen Studien bewiesene hohe Aussagekraft zum Knochenstoffwechsel durch gleichzeitige Bestimmung von PTH und alkalischer Phosphatase bzw. Ostase ergibt. Im Vergleich der Patientengruppen mit Alfacalcidol- oder Calcitriol-Gabe fällt der signifikante Abfall von 1,25(OH)2D3 unter Calcitriol auf, wobei nur Vermutungen zur Ursache aufgeführt werden können. Anhand der Ergebnisse und unter Berücksichtigung der Literatur lässt sich postulieren, dass die halbjährliche Bestimmung der Serumkonzentrationen der Vitamin D3-Derivate zur Therapieeinstellung mit aktiven Vitamin D3-Präparaten wenig sinnvoll ist. Dafür gibt es folgende Gründe: Erstens steigen selbst unter hoher Dosierung die Serumkonzentrationen nur geringfügig an. Zweitens sind bereits gute Therapieerfolge trotz niedriger Konzentrationen nachvollziehbar, was einen von der Serumkonzentration unabhängigen Effekt der Vitamin D3-Metabolite vermuten lässt. Eine weitere Aufgabenstellung der vorliegenden Arbeit ist die Suche nach Unterschieden im Knochenstoffwechsel in Abhängigkeit von der Ursache der Niereninsuffizienz (diabetische Nephropathie versus Glomerulonephritis versus Sonstige) und einer Substitution von Erythropoetin oder ACE-Hemmern. Hierbei fallen die deutlich niedrigeren PTH-Konzentrationen bei den Patienten mit DNP und die positive Korrelation zwischen PTH und 125(OH)2D3 auf. Die Patienten mit GN weisen einen signifikanten Abfall von 1,25(OH)2D3 und einen signifikanten Anstieg von PTH sowie eine negative Korrelationen zwischen beiden Parametern auf. Bei den Patienten, die rHuEPO erhielten, sind zum Einen signifikant niedrigere PTH-Konzentrationen zu verzeichnen und zum Anderen korreliert PTH weder mit den Vitamin D3-Derivaten noch mit der alkalischen Phosphatase. Auch unter der Substitution von ACE-Hemmern sind niedrigere PTH-Konzentration zu verzeichnen.

Renal osteopahty as a result in disturbance of Calcium-, Phosphate- and Vitamin D3-metabolism, which leads to hyperparathyreoidism and pathological bone histomorphometry, is still, allthough years of clinical research and numerous therapeutical statements, one of the most common complication in patients with chronic renal failure. Diagnostic criteria are biochemical bone marker like PTH, alcaline phosphatase, ostase, calcium, phosphate and histological examination of bone. In therapeutical use are the active vitamin D3 drugs, alfacalcidol (1(OH)D3) and calcitriol (1,25(OH)2D3). The following studie deals with the question weather 25(OH)D3 and 1,25(OH)2D3 are relevant parameters in the diagnosis of renal osteopathie and the therapeutical substitution of active vitamin D3 analougues. Therefore the serumconcentration of 25(OH)D3 and 1,25(OH)2D3, PTH, Ca, P, AP, and ostase and the medication with alfacalcidol, calcitriol, rHuEPO and ACE-antagonists of 50 patients under dialysis was examined six monthly during three years. In the mean collective a significant decrease of 1,25(OH)2D3 and a significant increase of the PTH was observed allthough active vitamin D3 had been substituted. Following causes can be assumed: 1. a insuffizient dosage of vitamin D3, 2. a autonomy of the parathyreoidea and 3. a increasing influence of factors which directly stimulate the parathyreoidea such as acidose and hyperphosphateaemia. 1,25(OH)2D3 reflects the function of the intact renal parenchyme but without other parameters statements of the bonemetabolism can not be made. The 25(OH)D3 concentration is a good tracer for the vitamin D3 supplies and in the average patient collective a subopotimal concentration could be determined. The use of PTH and alcaline phosphatase may be adequate in the discrimination of bone histologic pattern. The comparison of the patient collective which were given alphacalcidol or calcitriol showed a significant decrease of 1,25(OH)2D3 concentration under calcitriol substitution; for the cause only asumptions can be made. With the results found and in concideration of the literature a half year follow up of vitamin D3 serumconcentration is not appropriate for adjustment of active vitamin D3 substitution therapy. Following reasons can be mentioned: Even under very high dosage the serumconcentration increase very little. Good therapeutical result was found though low concentration, which leads to asumption that there is an independent effect of vitamin D3 metabolites. Another task of this studie was to examinate weather there is a difference in the bone metabolism concerning the ethiology of the renal insufficiency (diabetic Nephropathie versus Glomerulonephritis versus other causes) and the administration of Erythropoetin or ACE-inhibitors. Remarkable is the very low PTH in patients with DNP and the positive correlation between PTH and 1,25(OH)2D3. Patients with GN suffer from a significant decrease of 1,25(OH)2D3 and increasing PTH, as well as a negative correlation between both parameters. In Patients with rHuEPO two effects are described. In first place lower PTH concentrations could be observed and on the other hand neither PTH concentration correlated with vitamin D3 nor with alcaline phosphatase. ACE-Antagonists as well lead to a lower PTH concentration.