How to see the invisible? : an objective approach to cognitive fatigue diagnosis and treatment evaluation in people with multiple sclerosis

Abstract

Fatigue refers to a subjective lack of mental or physical exhaustion. It is a complex syndrome of many neurological diseases. It also affects up to 80% of people with multiple sclerosis (pwMS) and drastically limits their quality of life. However, despite its high social and clinical significance, progress in understanding and treating the syndrome is still limited. Part of this is due to the subjective definition that makes the syndrome diagnostically invisible. Besides subjective fatigue, however, there is also an objectively measurable decline in performance - fatigability. However, previous studies on objectively measurable parameters, particularly behavioral parameters, yielded controversial results and showed contradictory associations with subjective fatigue perception. This further complicates the evaluation of alternative treatments for fatigue and fatigability, such as transcranial direct current stimulation (tDCS). Therefore, this thesis aims (i) to complement the subjective fatigue diagnosis with objective electrophysiological parameters and (ii) to investigate the effects of frontal tDCS on subjective fatigue and objectively measurable fatigability in both healthy subjects as well as pwMS. This thesis includes one review article (Project A) and four empirical studies (Project B and C). In Project A, I presented a comprehensive overview of the current literature and developed a unified fatigue taxonomy. Furthermore, I elaborated on the relevance of distinguishing between MS-related fatigue and fatigability and discussed the lack of a correlation between current objective parameters and subjective fatigue. In Project B, I examined the effects of repetitive tDCS on fatigue and fatigability symptoms in pwMS. Subjective fatigue improved; however, it did so equally in the verum as well as in the placebo condition. In contrast, the stimulations did not affect fatigability, as measured by changes in reaction time and P300 amplitudes. Project C included three empirical studies (Project C1-C3) in which I focused on four potential electrophysiological fatigue and fatigability parameters: frontomedial theta power, occipital alpha power, prepulse inhibition (PPI), and P50 sensory gating. Project C1 examined these parameters in young, healthy subjects and additionally explored how they are affected by frontal tDCS. In Projects C2 and C3, I subsequently examined the parameters in pwMS and age-matched controls. In summary, the results of these three empirical studies showed a fatigability-related increase in occipital alpha power as well as a decline in the gating ratios. A single tDCS session counteracted fatigability development and resulted in lower fluctuations. In pwMS, I additionally demonstrated a lack of a theta power increase, as well as a relationship between P50 sensory gating and subjective fatigue scores. In conclusion, this thesis provides important results that expand the understanding of MS-related fatigue and fatigability. I present several objective and reliable electrophysiological parameters that can complement the purely subjective fatigue diagnosis and can help to evaluate the effectiveness of frontal tDCS as an alternative fatigue treatment. Furthermore, the results presented in this thesis provide an essential foundation for future research.

Fatigue wird als ein subjektiver Mangel an geistiger oder körperlicher Erschöpfung definiert. Es ist ein vielschichtiges Syndrom vieler neurologischer Erkrankungen. So betrifft es auch bis zu 80 % der Menschen mit Multipler Sklerose (MS) und schränkt ihre Lebensqualität drastisch ein. Trotz der großen sozialen und klinischen Bedeutung sind die Fortschritte beim Verständnis und bei der Behandlung des Syndroms jedoch noch begrenzt. Dies liegt zum Teil in der subjektiven Definition begründet, durch die das Syndrom diagnostisch unsichtbar ist. Neben der subjektiven Fatigue gibt es aber auch einen objektiv messbaren Leistungsabfall – die Fatigability. Bisherige Studien zu objektiv messbaren Parametern, insbesondere Verhaltensparametern, ergaben jedoch kontroverse Ergebnisse und zeigten widersprüchliche Zusammenhänge mit dem subjektiven Fatigue Empfinden. Dies erschwert auch die Evaluation der transkraniellen Gleichstromstimulation (tDCS) als mögliche alternative Behandlung der MS-bedingten Fatigue und Fatigability. Die Ziele dieser Dissertation waren es daher, (i) die subjektive Fatigue-Diagnose durch objektive elektrophysiologische Parameter zu ergänzen und (ii) die Auswirkungen frontaler tDCS auf die subjektive Fatigue und die objektiv messbare Fatigability bei gesunden Menschen als auch bei Menschen mit MS zu untersuchen. Diese Arbeit umfasst einen Übersichtsartikel (Projekt A) und vier empirische Studien (Projekt B und C). In Projekt A gab ich einen umfassenden Überblick über die aktuelle Literatur und entwickelte eine einheitliche Fatigue-Taxonomie. Darüber hinaus arbeitete ich die Relevanz heraus, zwischen MS-bedingter Fatigue und Fatigability zu unterscheiden und diskutierte die oft fehlende Korrelation zwischen aktuellen objektiven Parametern und subjektiver Fatigue. In Projekt B untersuchte ich die Auswirkungen repetitiver tDCS-Stimulationen auf die Fatigue- und Fatigability-Symptomatik bei Menschen mit MS. Die subjektive Fatigue verbesserte sich; tat dies jedoch sowohl in der Stimulations- als auch in der Placebobedingung. Keinen Einfluss hatten die Stimulationen dahingegen auf die Fatigability, die ich anhand von Reaktionszeitenveränderungen und P300 Amplitudenreduktion operationalisierte. Projekt C umfasste drei empirische Studien (Projekt C1-C3), in denen ich mich auf vier potenzielle elektrophysiologische Parameter konzentrierte: frontomediale Theta-Power, okzipitale Alpha-Power, Präpulsinhibition (PPI) und P50- Sensorisches Gating. Projekt C1 untersuchte diese Parameter bei jungen, gesunden Menschen und untersuchte zusätzlich, wie die Paramter durch frontale tDCS Stimulation beeinflusst werden. In den Projekten C2 und C3 untersuchte ich anschließend die Parameter bei Menschen mit MS und alters-gematchten Kontrollpersonen. Zusammenfassend zeigten die Ergebnisse dieser drei empirischen Studien einen ermüdungsbedingten Anstieg der okzipitalen Alpha-Power sowie eine Abnahme der Gating-Indizes. Eine einzige tDCS-Sitzung wirkte der Fatigability-Entwicklung entgegen und führte zu geringeren Schwankungen. Bei Menschen mit MS konnte ich darüber hinaus einen fehlenden Theta-Anstieg sowie einen Zusammenhang zwischen P50 sensorischem Gating und subjektiven Fatigue-Werten nachweisen. Zusammengefasst liefert diese Dissertation wichtige Ergebnisse, die das Verständnis von MS-bedingter Fatigue und Fatigability erweitern. Ich stelle mehrere objektive und zuverlässige elektrophysiologische Parameter vor, die die rein subjektive Fatigue-Diagnose ergänzen und dazu beitragen können, die Wirksamkeit von frontalen tDCS-Stimulationen als alternative Fatigue-Behandlung besser zu bewerten. Darüber hinaus bilden die in dieser Arbeit vorgestellten Ergebnisse wichtige Grundlagen für künftige Forschungen.