Structure-based design of inhibitors of the zinc-dependent enzymes histone deacetylase (HDAC) and UDP-3-O-(R-3-hydroxymyristoylyl)-N-acetylglucosamine deacetylase (LpxC)

Abstract

Computer-aided drug design (CADD) techniques are used nowadays to design novel compounds in a faster and cheaper way than in previous periods. In the current work, CADD methods were used to identify and develop novel compounds that are both potent and selective against two groups of zinc-dependent enzymes: histone deacetylase (HDAC) and UDP-3-O-(R-3-hydroxymyristoylyl)-N-acetylglucosamine deacetylase (LpxC). Molecular docking, binding free energy calculations, and MD simulations were used to rationalize the binding mode of the compounds and to support the chemical optimization. The results obtained in the current work illustrates how structure-based drug design (SBDD) methods can be used to design potent and selective zinc-dependent enzyme inhibitors and to accelerate drug discovery projects.

CADD-Techniken (Computer-gestütztes Wirkstoffdesign) werden heutzutage verwendet, um neuartige Inhibitoren schneller und kostengünstiger zu entwickeln als in früheren Phasen. Die CADD-Methoden wurden angewendet, um wirksame und selektive neue Inhibitoren gegen zwei Familien zinkabhängiger Enzyme vorzuschlagen; Histone Deacetylasen und UDP-3-O-(R-3-Hydroxymyristoylyl)-N-Acetylglucosamin-Deacetylase (LpxC). Das molekulare Docking, Berechnungen der freien Bindungsenergie (BFE) und Molekulardynamiksimulationen (MD) wurden verwendet, um die Projekte zu voranzutreiben. Diese Ergebnisse der vorliegenden Arbeit veranschaulichen, wie Methoden des strukturbasierten Wirkstoffdesigns (SBDD) verwendet werden können, um wirksame und selektive zinkabhängige Enzyminhibitoren zu entwickeln und die Projekte zu beschleunigen.