Nicht-immunsuppressive Cyclophilin-Inhibitoren

Abstract

Cyclophiline, Enzyme mit einer Peptidyl-Prolyl-cis/trans-Isomerase-Aktivität, sind für eine Vielzahl biologischer Prozesse von Bedeutung. Das am häufigsten vorkommende Mitglied dieser Enzymfamilie, Cyclophilin A, ist der zelluläre Rezeptor des Immunsuppressivums Cyclosporin A (CsA). Aufgrund der pathophysiologischen Rolle der Cyclophiline, insbesondere bei Virusinfektionen, besteht ein breites Interesse an der Inhibierung von Cyclophilinen ohne immunsuppressive Wirkung. In diesem Überblick wird zunächst eine Einführung in die physiologische und pathophysiologische Rolle der Cyclophiline gegeben. Die Präsentation der nicht-immunsuppressiven Cyclophilin-Inhibitoren beginnt mit Wirkstoffen, die auf chemischen Modifikationen von CsA basieren. Die makrocyclischen, natürlich vorkommenden Sanglifehrine wurden zu einer weiteren Leitstruktur für Cyclophilin-inhibierende Wirkstoffe. Schließlich werden de novo entwickelte Verbindungen vorgestellt, deren Strukturen nicht von Naturstoffen abgeleitet oder durch sie inspiriert sind. Es werden relevante synthetische Konzepte erörtert, jedoch liegt auch ein Schwerpunkt auf biochemischen Untersuchungen, Struktur-Wirkungs-Beziehungen und klinischen Studien.