Biophysical and functional characterization of amyloids forming parathyroid hormone

Abstract

Parathyroid hormone (PTH) is a hormone that regulates blood calcium levels via the activation of a GPCR. PTH consists of 84 amino acids, with the C-terminus being intrinsically disordered. The N-terminal Pro-sequence of PTH, which is particularly rich in basic residues, prevents premature fibrillation. In-vitro studies confirmed the ability of PTH to form amyloid fibrils, identifying a stable amyloid core from residues 25R-37L. Shortening of the C-terminal region alters the morphology of the fibrils but increases stability and limits reversibility, indicating their importance in PTH storage. In summary, this work contributes insights into the mechanisms underlying the behaviour of PTH as a functional amyloid. It illustrates how specific regions, such as the N-terminal Pro-sequence and the C-terminal disordered region, regulate the pathway of PTH through synthesis, secretion and storage.

Parathormon (PTH) ist ein Hormon, das über die Aktivierung eines GPCR den Blutkalziumspiegel reguliert. PTH besteht aus 84 Aminosäuren, wobei der C-Terminus intrinsisch ungeordnet ist. Die N-terminale Pro-Sequenz von PTH, die besonders reich an basischen Resten ist, verhindert eine vorzeitige Fibrillierung. In-vitro Studien bestätigten die Fähigkeit von PTH, Amyloidfibrillen zu bilden, wobei ein stabiler Amyloidkern aus den Resten 25R-37L identifiziert wurde. Die Verkürzung der C-terminalen Region verändert die Morphologie der Fibrillen, erhöht jedoch die Stabilität und begrenzt die Reversibilität, was auf ihre Bedeutung für die PTH-Speicherung hinweist. Zusammenfassend trägt diese Arbeit Erkenntnisse zu den Mechanismen bei, die dem Verhalten von PTH als funktionales Amyloid zugrunde liegen. Sie verdeutlicht, wie spezifische Regionen, wie die N-terminale Pro-Sequenz und die C-terminale ungeordnete Region, den Weg von PTH durch Synthese, Sekretion und Speicherung.