Das RNA-bindende Protein RAVER1 moduliert die miR/RISC-Aktivität und TGFβ-abhängige EMT durch Regulation des alternativen Spleißens

Abstract

Dem intrinsisch ungeordneten Protein RAVER1 wurde bisher eine Interaktion mit dem Spleißfaktor PTBP1, eine Ko-Lokalisation in PNCs und eine ko-regulatorische Funktion des alternativen Spleißens von TPM1 nachgewiesen. Im Rahmen dieser Arbeit konnte erstmals eine Funktion von RAVER1 in der Tumorzellproliferation beschrieben werden. RAVER1 fördert Zelllinien-übergreifend die Tumorzellproliferation bei gleichzeitiger Inhibierung der Apoptose. Unter anderem inhibiert RAVER1 eine Apoptose-induzierende letale EMT und fördert eine miR/RISC-vermittelten post-transkriptionelle Regulation. Vermutungen lagen nahe, dass eine pro-onkogene Funktion von RAVER1 durch die Regulation des alternativen Spleißens vermittelt wird, welches mittels NGS-Analysen bestätigt wurde. Ein RAVER1-vermitteltes alternatives Spleißen führt zu einer Modulation der miR/RISC-Aktivität, aber auch diverser Signalkaskaden, unter anderem des TGFβ-Signalweges und der EMT-Induktion.

The intrinsically disordered protein RAVER1 has been shown to interact with the splicing factor PTBP1, to co-localize in PNCs and to co-regulate the alternative splicing of TPM1. This work was the first to describe a function of RAVER1 in tumor cell proliferation. RAVER1 promotes tumor cell proliferation across cell lines with simultaneous inhibition of apoptosis. Among others, RAVER1 inhibits apoptosis-inducing lethal EMT and promotes miR/RISC-mediated post-transcriptional regulation. It was hypothesized that a pro-oncogenic function of RAVER1 is mediated by the regulation of alternative splicing, which was confirmed by NGS analyses. RAVER1-mediated alternative splicing leads to a modulation of miR/RISC activity, but also of various signaling cascades, including the TGFβ signaling pathway and EMT induction.