Interaction of the disordered Gab1 with tyrosine phosphatase Shp2

Abstract

The SH2 domain-containing phosphatase 2 (Shp2) regulates cell signalling and is activated by bis-phosphorylated proteins. Interactions of the C-terminal phosphotyrosine residues pY627 and 659 of Gab1 are thought to activate Shp2 through conformational reorientations of the tandem SH2 domains. This study followed an interdisciplinary approach to investigate the interaction between a doubly phosphorylated C-terminal Gab1 fragment (613-694 aa) and the tandem SH2 domains of Shp2 (aa 1-222). Using isothermal titration calorimetry, circular dichroism, nuclear magnetic resonance, and crystallography (X-ray and electron diffraction), novel insights were gained into the activation mechanism of Shp2 by Gab1. These results pave the way for further advancements in our understanding of the role of Shp2 in cell signalling and its potential as a target for drug development.

Shp2, eine Proteintyrosinphosphatase mit zwei SH2 Domänen, ist ein intensiv erforschtes Protein in der zellulären Signalverarbeitung. Es bindet an doppelt phosphorylierte Proteinpartner wie Gab1, wodurch eine Konformationsänderung zur Aktivierung von Shp2 resultiert. In dieser Studie wurde ein multimethodischer Ansatz gewählt, um die Interaktion zwischen einem doppelt phosphorylierten C-terminalen Gab1-Fragment (613-694 aa) und den Tandem-SH2-Domänen von Shp2 (aa 1-222) zu untersuchen. Die verwendeten Methoden, darunter Isotherme Titrationskalorimetrie, Circulardichroismus, Kernspinresonanz und Kristallographie (Röntgen- und Elektronenbeugung), bieten neue Einblicke in den Aktivierungsmechanismus von Shp2 durch Gab1. Diese Ergebnisse ebnen den Weg für weitere Erkenntnisse zum Verständnis von Shp2 bei der Signaltransduktion und seines Potenzials für die Arzneimittelentwicklung.