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Titel: Selective degradation of mutant FMS-like tyrosine kinase-3 requires BIM-dependent depletion of heat shock proteins
Autor(en): Halilovic, MelisaIn der Gemeinsamen Normdatei der DNB nachschlagen
Abdelsalam, Mohamed Adel MohamedIn der Gemeinsamen Normdatei der DNB nachschlagen
Zabkiewicz, Joanna
Lazenby, Michelle
Alvares, Caroline
Schmidt, Matthias
Brenner, WalburgisIn der Gemeinsamen Normdatei der DNB nachschlagen
Najafi, SaraIn der Gemeinsamen Normdatei der DNB nachschlagen
Oehme, InaIn der Gemeinsamen Normdatei der DNB nachschlagen
Schmidt-Hieber, ChristophIn der Gemeinsamen Normdatei der DNB nachschlagen
Zeyn, YaniraIn der Gemeinsamen Normdatei der DNB nachschlagen
Bros, MatthiasIn der Gemeinsamen Normdatei der DNB nachschlagen
Sippl, WolfgangIn der Gemeinsamen Normdatei der DNB nachschlagen
Krämer, Oliver HolgerIn der Gemeinsamen Normdatei der DNB nachschlagen
Erscheinungsdatum: 2024
Art: Artikel
Sprache: Englisch
Zusammenfassung: Internal tandem duplications in the FMS-like tyrosine kinase-3 (FLT3-ITD) are common mutations in acute myeloid leukemia (AML). Proteolysis-targeting chimeras (PROTACs) that induce proteasomal degradation of mutated FLT3 emerge as innovative pharmacological approach. Molecular mechanisms that control targeted proteolysis beyond the ubiquitin-proteasome-system are undefined and PROTACs are the only known type of FLT3 degraders. We report that the von-Hippel-Lindau ubiquitin-ligase based FLT3 PROTAC MA49 (melotinib-49) and the FLT3 hydrophobic tagging molecule MA50 (halotinib-50) reduce endoplasmic reticulum-associated, oncogenic FLT3-ITD but spare FLT3. Nanomolar doses of MA49 and MA50 induce apoptosis of human leukemic cell lines and primary AML blasts with FLT3-ITD (p < 0.05-0.0001), but not of primary hematopoietic stem cells and differentiated immune cells, FLT3 wild-type cells, retinal cells, and c-KIT-dependent cells. In vivo activity of MA49 against FLT3-ITD-positive leukemia cells is verified in a Danio rerio model. The degrader-induced loss of FLT3-ITD involves the pro-apoptotic BH3-only protein BIM and a previously unidentified degrader-induced depletion of protein-folding chaperones. The expression levels of HSP90 and HSP110 correlate with reduced AML patient survival (p < 0.1) and HSP90, HSP110, and BIM are linked to the expression of FLT3 in primary AML cells (p < 0.01). HSP90 suppresses degrader-induced FLT3-ITD elimination and thereby establishes a mechanistically defined feed-back circuit.
URI: https://opendata.uni-halle.de//handle/1981185920/119867
http://dx.doi.org/10.25673/117907
Open-Access: Open-Access-Publikation
Nutzungslizenz: (CC BY 4.0) Creative Commons Namensnennung 4.0 International(CC BY 4.0) Creative Commons Namensnennung 4.0 International
Journal Titel: Leukemia
Verlag: Springer Nature
Verlagsort: London
Band: 38
Heft: 12
Originalveröffentlichung: 10.1038/s41375-024-02405-5
Seitenanfang: 2561
Seitenende: 2572
Enthalten in den Sammlungen:Open Access Publikationen der MLU

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