IGF2BP1 induces high-risk neuroblastoma in transgenic mice and enhances tumor progression in synergy with MYCN

Abstract

Neuroblastoma, the most common extracranial solid tumor in infants, causes ~15% of childhood cancer deaths. Despite multimodal therapies, high-risk patients face <50% 5-year survival, with frequent relapses and no preventive strategies. This emphasizes the need to elucidate new drug targets. For the first time, a transgenic mouse model provides crucial insights into IGF2BP1´s role in neuroblastoma tumorigenesis, showcasing its potential to drive tumor formation and highlighting its synergy with MYCN and the importance of genomic instability in this process. IGF2BP1 uncouples MYCN expression from miRNA-directed downregulation, establishing a feedforward loop wherein MYCN transcriptionally enhances the IGF2BP1 expression. This intricate regulatory network unleashes an “oncogene storm” and genomic instability reminiscent of high-risk disease. Inhibition of IGF2BP1 (e.g. by BTYNB) disrupts this oncogenic network, rendering cancer cells more susceptible to a spectrum of treatments.

Das Neuroblastom, der häufigste extrakraniale solide Tumor bei Säuglingen, verursacht ~15 % der krebsbedingten Todesfälle im Kindesalter. Trotz multimodaler Therapien liegt die 5-Jahres-Überlebensrate bei Hochrisikopatienten <50%, häufig begleitet von Rückfällen und ohne präventive Strategien. Dies unterstreicht die Notwendigkeit, neue Wirkstoffziele zu identifizieren. Erstmals liefert ein transgenes Mausmodell entscheidende Einblicke in die Rolle von IGF2BP1 bei der Tumorentstehung. Es zeigt dessen Potenzial zur Tumorbildung und hebt die Synergie mit MYCN sowie genomische Instabilität hervor. IGF2BP1 entkoppelt die MYCN vom miRNA-vermittelten Abbau und etabliert eine Vorwärtsschleife, in der MYCN transkriptionell IGF2BP1 verstärkt. Dieses regulatorische Netzwerk entfesselt einen „Onkogensturm“ und Genominstabilität, typisch für Hochrisikoerkrankungen. Die Hemmung von IGF2BP1 (z. B. durch BTYNB) stört dieses Netzwerk und macht Krebszellen anfälliger für verschiedene Behandlungen.