Wirkmechanismen der Interaktion mesenchymaler Stammzellen und Karzinom-assoziierter Fibroblasten mit Brustkrebszellen

Abstract

In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass mesenchymale Stammzellen (MSC) und Karzinom-assoziierte Fibroblasten (CAF) einen desensibilisierenden Effekt gegen das Anti-Estrogen Fulvestrant in ERα-positiven Brustkrebszellen induzieren. MSCs und CAFs steigerten in MCF-7-Zellen die Aktivitäten des Phosphoinositid-3-Kinase (PI3K)/AKT- Signalweges und erhöhten die Proteinexpressionen von Integrin β1, insulin-like growth factor 1 receptor (IGF1R), hypoxia-inducible factor 1-α (HIF1α), Carboanhydrase IX (CAIX) und B-cell lymphoma 3-encoded protein (Bcl-3). Weiterführende Analysen konnten zeigen, dass diese Induktionen sowie die Therapieresistenz durch eine MSC- und CAF-vermittelte parakrine Herunterregulation des IGF binding protein 5 (IGFBP5) und der Erhöhung von Bcl-3 in den MCF-7-Zellen verursacht wurde. In silico-Analysen endokrin therapierter Patientinnen zeigten, dass eine erhöhte Expression von Bcl-3 sowie eine verminderte Expression seiner Zielgene KLHL4 und SEPP1 mit einer schlechteren Prognose assoziiert sind. Des Weiteren konnte Interleukin-6 (IL6) als möglicher parakriner Faktor der stromalen Zellen identifiziert werden.

In this work it could be shown that mesenchymal stem cells (MSC) and carcinoma-associated fibroblasts (CAF) induce a desensitizing effect against the anti-estrogen fulvestrant in ERα-positive breast cancer cells. MSCs and CAFs increased the activities of the phosphoinositide 3-kinase (PI3K)/AKT signaling pathway in MCF-7 cells and increased protein expression of integrin β1, insulin-like growth factor 1 receptor (IGF1R), hypoxia-inducible factor 1 α (HIF1α), carbonic anhydrase IX (CAIX) and B-cell lymphoma 3-encoded protein (Bcl-3). Further analysis showed that these induction as well as treatment resistance were caused by MSC- and CAF-mediated paracrine downregulation of IGF binding protein 5 (IGFBP5) and increase of Bcl-3 in the MCF-7 cells. In-silico analyses of endocrine-treated patients showed that increased expression of Bcl-3 as well as reduced expression of its target genes KLHL4 and SEPP1 are associated with a poorer prognosis. Furthermore, interleukin-6 (IL6) could be identified as a potential paracrine factor of stromal cells.