Metabolismus von Serotonin und kontraktile Wirkung an 5-HT4a-Rezeptoren in Vorhöfen von Herzen transgener Mäuse

Abstract

Ziel dieser Arbeit war, den Metabolismus von Serotonin am Herzen zu untersuchen. Es erfolgten Kontraktionsversuche an Vorhöfen von transgenen Mäusen, die den humanen 5-HT4a-Rezeptor kardial überexprimieren. Die Synthese von Serotonin aus 5-Hydroxytryptophan konnte über positiv inotrope und chronotrope Effekte nachgewiesen werden und zeigt sich auch echokardiografisch in vivo sowie im Kontraktionsversuch mit humanen Trabekelpräparaten. Dieser Schritt konnte durch den Decarboxylase-Hemmstoff NSD1015 unterdrückt werden. Der Abbau von Serotonin konnte durch den Monoamino-Oxidase-Hemmer Tranylcypromin vermindert werden. Serotonin konnte durch Tyramin und Compound 48/80 freigesetzt werden und einen positiv inotropen Effekt an Kardiomyozyten erzielen. Die Wiederaufnahme von Serotonin in die Kardiomyozyten kann durch Fluoxetin gehemmt werden. Disufiram, Allopurinol, Cortison und Decynium 22 zeigten nur unspezifische Effekte.

The aim of this study was to investigate the metabolism of serotonin (5-HT) in mammalian heart using transgenic mice overexpressing the human (5-HT)4a receptor in cardiomyocytes. We studied whether 5-HT can be formed and degraded in the mammalian heart and whether this can lead to chronotropic and inotropic effects in this model. The 5-HT precursor 5-hydroxy-tryptophan (5-HTP) can exert inotropic and chronotropic effects in cardiac preparations; similar results were found in human atrial preparations as well as in intact animals using echocardiography. In presence of an inhibitor of aromatic L-amino acid decarboxylase, the positive inotropic effects of 5-HTP were absent. Inhibitors of enzymes involved in 5-HT degradation enhanced the efficacy of 5-HT in mice atria. Releaser of neurotransmitters like tyramine and compound 48/80 increased inotropy in the isolated mouse atrium. Fluoxetine, an inhibitor of 5-HT uptake, elevated the potency of 5-HT to increase contractility in the mouse atrium. Inhibitors of organic cation and monoamine transporters like cortisone and decynium 22 apparently reduced the positive inotropic potency of 5-HT in the mouse atrium.