Systematische Inaktivierung des murinen 12/15-Lipoxygenase-Gens (Alox15) schützt weibliche Mäuse vor einer durch Dextran-Natriumsulfat induzierten Kolitis

Abstract

Die 12/15-Lipoxygenase (Alox15) wird häufig als funktioneller Gegenspieler der pro- inflammatorischen 5-Lipoxygenase (Alox5) angesehen, da das Enzym in mehreren Entzündungsmodellen eine anti-inflammatorische Wirkung zeigt. Um zu überprüfen, ob dies auch für die murine Kolitis zutrifft, wurde bei Alox15-defizienten Mäusen und entsprechenden Kontrolltieren eine experimentelle DSS-Kolitis ausgelöst. Dabei erhielten die Tiere über sieben Tage 2,5 % DSS über das Trinkwasser. Dieser Induktionsphase folgte eine sieben-tägige Erholungsphase, während der kein DSS appliziert wurde. Als klinische Parameter für den Schweregrad der Erkrankung galten Gewichtsveränderungen, der Krankheitsaktivitätsindex (DAI) und die Kolonlänge. Weiterhin wurde mithilfe der qRT- PCR im Darmgewebe das Expressionsniveau pro- und anti-inflammatorischer Zytokine (TNFa, IL-1b, TGFb), wichtiger Komponenten der intestinalen Barriere (Occludin, Claudin- 1, Kollagen IV) sowie pro-inflammatorischer Enzyme (COX1, COX2, iNOS) quantifiziert. Ex vivo-Experimente zur intestinalen Permeabilität sollten zum besseren Verständnis der pathophysiologischen Prozesse beitragen, die der DSS-Kolitis zugrunde liegen. Die Alox15-defizienten Mäuse waren im Vergleich zu den Wildtyptieren gegenüber der induzierten DSS-Kolitis geschützt. Die molekularen Ursachen für diesen Zusammenhang sind noch nicht eindeutig geklärt. Die mechanistischen Untersuchungen dieser Arbeit deuten darauf hin, dass die Erhöhung der intestinalen Permeabilität bei den Alox15- defizienten Mäusen im Vergleich zu den Wildtyptieren weniger stark ausgeprägt ist. Diese Hypothese wird durch Expressionsstudien von Tight Junction-Proteinen bestätigt.