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Title: Untersuchungen zur Rolle N-terminaler Peptidmodifikationen bei dementiellen Erkrankungen sowie daraus folgende Ansätze zur Unterdrückung pathophysiologischer Prozesse
Author(s): Schilling, StephanLook up in the Integrated Authority File of the German National Library
Referee(s): Pietzsch, Markus
Steinhilber, DieterLook up in the Integrated Authority File of the German National Library
Willbold, DieterLook up in the Integrated Authority File of the German National Library
Granting Institution: Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg
Issue Date: 2019
Extent: 1 Online-Ressource (80 Seiten)
Type: HochschulschriftLook up in the Integrated Authority File of the German National Library
Type: Habilitation
Exam Date: 2019-01-10
Language: German
URN: urn:nbn:de:gbv:3:4-1981185920-141325
Abstract: Die vorliegende Arbeit hatte zum Ziel, die Bildung und Funktion N-terminaler Modifikationen von Amyloidpeptiden zu untersuchen und daraus mögliche Strategien für eine therapeutische Intervention abzuleiten. Im Vordergrund stand dabei die Untersuchung Pyroglutamat (pGlu)-modifizierter Peptide, insbesondere das Peptid Amyloid-β (Aβ), welches mit der Entstehung der Alzheimer-Krankheit in Verbindung gebracht wird. Die N-terminale pGlu-Modifikation beschleunigt die Aggregation von Aβ und führt zur Bildung neurotoxischer Oligomere. Das Enzym Glutaminyl-Cyclase (QC) katalysiert die Entstehung von pGlu-Aβ. Eine Überexpression von QC in transgenen Mäusen verstärkt die Anreicherung von pGlu-A und induziert Verhaltensstörungen. Die Gabe von QC-Inhibitoren verhindert die Bildung von pGlu-A in zellulären Modellsystemen sowie in transgenen Tieren. Insgesamt weisen die Ergebnisse darauf hin, dass die Unterbindung der N-terminalen pGlu-Modifikation durch Hemmung des modifizierenden Enzyms einen neuen therapeutischen Ansatz zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit darstellen könnte.
The aim of the present work was to investigate the formation of N-terminal modifications of amyloid peptides and to derive possible strategies for therapeutic interventions. The studies were focused on the investigation of pyroglutamate (pGlu) -modified peptides, in particular the peptide amyloid-β (Aβ), which is associated with the development of Alzheimer's disease. The N-terminal pGlu modification accelerates the aggregation of Aβ and leads to the formation of neurotoxic oligomers. The enzyme glutaminyl cyclase (QC) catalyses the formation of pGlu-Aβ. Overexpression of QC in transgenic mice enhances the accumulation of pGlu-Aβ and induces behavioral changes. The administration of QC inhibitors prevents the formation of pGlu-Aβ in cellular model systems as well as in transgenic animals. Taken together, the results suggest that inhibition of the N-terminal pGlu modification by inhibiting the modifying enzyme represents a novel therapeutic approach for treatment of Alzheimer's disease.
URI: https://opendata.uni-halle.de//handle/1981185920/14132
http://dx.doi.org/10.25673/14003
Open Access: Open access publication
License: In CopyrightIn Copyright
Appears in Collections:Pharmakologie, Therapeutik

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