Simulations of protein thermodynamics and structures with the PRIME20 model

Abstract

In der vorliegenden Arbeit werden die Thermodynamik und Strukturen isolierter Polypeptidketten, insbesondere Polyglutamin (polyQ), Polyserin (polyS) und Polyalanin (polyA) verschiedener Längen von 6 bis 23 Aminosäuren, mittels Computersimulation simuliert. Unter physiologischen Bedingungen gelten polyQ und polyS als ungeordnet und polyA bildet eine α-Helix, jedoch können polyQ und polyA auch in der Amyloidstruktur aggregieren und neurodegenerative Krankheiten auslösen. Die Simulation verbindet das teilvergröberte Proteinmodell PRIME20 mit dem Algorithmus „Stochastic Approximation Monte Carlo“, durch welchen die Thermodynamik dieser Peptide in einem weiten Temperaturintervall zugänglich ist. Bei tiefer Temperatur werden verschiedene gefaltete Strukturen beobachtet. Die Übergangstemperaturen werden durch einen Vergleich mit experimentellen Daten gewonnen und unterscheiden sich deutlich von Peptid zu Peptid. Des Weiteren wird die Fähigkeit des Modells PRIME20 hinterfragt, realistische Konfigurationen zu liefern, und der Einfluss verschiedener Modellparameter auf den verfügbaren Konfigurationsraum wird untersucht.

In this thesis, the thermodynamics and structures of isolated polypeptide chains including polyglutamines (polyQ), polyserines (polyS) and polyalanines (polyA) of lengths varying between 6 and 23 residues are studied by means of computer simulation. Both polyQ and polyS are known to be disordered under physiological conditions while polyA forms an α-helix, however polyQ and polyA can also aggregate into amyloids and cause neurodegenerative diseases. The simulation combines the intermediate-resolution protein model PRIME20 with the Stochastic Approximation Monte Carlo algorithm to achieve a view of these peptides’ thermodynamic behaviour over a broad temperature range. Various folded structures at low temperatures are identified; however the folding temperatures, obtained by comparison to experimental data, differ wildly between the individual peptides. Furthermore PRIME20’s capability to produce realistic protein configurations is challenged, leading to a study of the impact different parameter choices have on the available configuration space.