Untersuchung der Wirkung von Sorafenib auf die hepatische Sternzelle bei Leberzirrhose

Abstract

In früheren Studien wurde gezeigt, dass Sorafenib der Vasodilatation hepatischer Arterien bei der Leberzirrhose entgegenwirkt. Ziel der vorliegenden Arbeit war die Wirkung von Sorafenib auf die hepatischen Sternzellen (HSCs) in verschiedenen Zirrhosestadien zu untersuchen. Dazu wurden HSCs aus männlichen Wistar-Ratten, bei denen mittels Tetrachlormethan (CCl4) entweder eine beginnende oder eine fortgeschrittene Zirrhose induziert wurde, isoliert und anschließend mit Sorafenib inkubiert. Mittels Western Blot wurde die Expression des Angiogenesevermittlers VEGFA und seines Rezeptors (VEGF-R2), sowie von ERK und eNOS und deren phosphorylierten Formen bestimmt. Es konnte gezeigt werden, dass in zirrhotischen HSCs die VEGF-R2-Expression verstärkt war. In der beginnenden Zirrhose steigerte Sorafenib die eNOS-Expression und reduzierte die VEGF-R2-Expression. Im Gegensatz dazu erhöhte Sorafenib die VEGF-R2-Expression und verringerte die VEGF-Expression in der fortgeschrittenen Zirrhose. Sowohl die Steigerung der eNOS-Expression als auch die Reduktion der VEGF-R2-Expression durch Sorafenib konnte nur in der frühen Zirrhose beobachtet werden, was darauf hindeuten könnte, dass positive Effekte von Sorafenib auf die Fibrosierung der Leber in frühen Zirrhosestadien zu erwarten sind.

Preceding studies showed that Sorafenib inhibits the hepatic-arterial vasodilatation during liver cirrhosis. The aim of this study was to assess how Sorafenib influences hepatic stellate cells (HSCs) in different cirrhosis stages. Therefore, early or late stages of liver cirrhosis were induced in male Wistar rats by carbon tetrachlorid (CCl4) inhalation, respectively, before HSCs were isolated from the liver and treated with Sorafenib. The expression of the angiogenesis mediators VEGFA, VEGF-receptor 2 (VEGF-R2), as well as phosphorylated and non-phosphorylated ERK and eNOS, were analysed using Western Blots. In this study the VEGF-R2 expression in HSCs from cirrhotic livers was increased. Sorafenib increased eNOS expression in HSCs while it decreased VEGF-R2 expression in early cirrhosis. In contrast, the Sorafenib treatment of HSCs from late cirrhosis stages increased VEGF-R2 expression and decreased VEGFA expression. In conclusion, increased eNOS and decreased VEGF-R2 expression after Sorafenib treatment was exclusively detected in early cirrhosis. This indicates that Sorafenib positively influences liver cirrhosis only in early stages.