Modeling and simulation of enzyme controlled metabolic networks using optimization based methods

Abstract

This PhD thesis contributes to the modeling and the numerical simulation of metabolic reaction networks coupled with gene expression via the inclusion of gene products as catalysts for the reactions. These networks describe the foundation of all (bio-)chemical processes in any living cell. A widespread method for modeling and analyzing these networks is the Flux Balance Analysis, which uses a stoichiometric description of the network and experimentally determined reaction rates to predict pathway usage, growth rates and by-products. This method helps in understanding the inner workings of metabolic networks but is restrained to static environments and relies on experimentally measured reaction rates. The basis for this work is an extension of this method called dynamic enzymecost Flux Balance Analysis (deFBA). It models the metabolism as a resource allocation problem with the goal to maximize biomass accumulation in a dynamic environment. As this method is quite young, we start this work by introducing new standards for the deFBA with regards to the creation, saving and evaluation of the models. A result of this standardization is a software package in Python allowing simple access and evaluation to the models. The deFBA is limited by its reliance on a deterministic description of the environmental dynamics. But single-celled organisms have learned to prepare for unforeseen and sudden shifts in the availability of nutrients. To be able to model this robustness we developed a new simulation environment using a combination of the deFBA with the multi-stage Model Predictive Control. This shifts the objective of the modeled cells from optimal adaptation to the known environment to the more general goal of survival while retaining as much growth rate as possible. We expect this method to support the identification of the mechanisms leading to the robustness against environmental changes.

Diese Doktorarbeit beschäftigt sich mit der Modellierung und numerischen Simulation von metabolischen Netzwerken, welche die (bio-)chemischen Vorgänge innerhalb von einzelligen Organismen beschreiben. Eine weit verbreitete Modellierungsmethode für diese Netzwerke ist die Flux Balance Analysis, welche alleine über eine grundlegende stoichiometrische Beschreibung des Netzwerks und experimentell gesessene Reaktionsraten Aussagen über Wachstumsraten und Nebenprodukte treffen kann. Während diese Methodik bereits tiefe Einblicke in die Struktur und Funktionsweise von metabolischen Netzwerken geben kann, ist sie beschränkt auf statische Umgebungen und die Ergebnisse sind stark von den eingesetzten Reaktionsraten abhängig. Die Grundlage dieser Arbeit ist eine Erweiterung dieser Methode namens dynamic enzyme-cost Flux Balance Analysis (deFBA). Diese versteht den Metabolismus als ein Ressourcenallokations-Problem mit dem Ziel die Akkumulation von Biomasse in einer dynamischen Umgebung zu maximieren. Da dieser Ansatz noch sehr jung ist, beginnt unseren Beitrag damit die Handhabe dieser neuen Methodik zu standardisieren in Bezug auf Erstellung, Speicherung und Evaluation der Modelle. Das Resultat dieser Vereinheitlichungen ist unter anderem ein Software Paket in Python, welches einen einfachen Zugang zu diesen Modellen bereit stellt. Der Nachteil der deFBA liegt darin, dass die durch mathematische Optimierung erzielten Ergebnisse sehr genau auf die aktuelle Nahrungssituation zugeschnitten sind. Tatsächlich sehen wir allerdings in Wildtypen von Einzellern, dass ein großer Anteil der verfügbaren Ressourcen in die Vorbereitung auf mögliche Störungen in der Nährstoffversorgung investiert werden. Um diese sogenannte Robustheit zu modellieren, entwickeln wir in dieser Arbeit eine neue Simulationsumgebung, welche die deFBA mit der multi-stage Model Predictive Control kombiniert. Diese neue Methode erlaubt es Vorherzusagen, wie sich Einzeller an unsichere Nährstoffverfügbarkeiten anpassen, und kann uns dabei helfen zu verstehen wie diese Robustheit durch die Regelung der Genexpression umgesetzt wird.