Die Rolle der Glyoxalase-I im hepatozellulären Karzinom

Abstract

Die Glyoxalase-I (Glo-I) ist ein entscheidendes Enzym in der Detoxifikation von Methylglyoxal (MGO), einem zytotoxischen Stoffwechselprodukt der Glykolyse. Die Rolle der Glo-I im hepatozellulären Karzinom ist bisher nicht vollständig geklärt. Unter drei verschiedenen Zelllinien mit unterschiedlicher Malignität zeigte die Huh7-Zelllinie sowohl die höchste Expression als auch die höchste Aktivität der Glo-I. Mit steigenden Konzentrationen an zwei Inhibitoren der Glo-I, Ethylpyruvat (EP) und BrBzGSHCp2, nahm die Proliferation der Zellen ab. Des Weiteren konnte mit steigender Glo-I-Inhibition die Expression von VEGFR-2, PDGFR-β und ERK/pERK sowie die Migration und Koloniebildung signifikant reduziert werden. Die Behandlung mit Sorafenib führte zu einer gesteigerten Protein-Expression und Kinetik der Glo-I. Die Koinkubation von Sorafenib und EP zeigte zudem eine höhere Abnahme der Proliferation als bei alleiniger Therapie mit Sorafenib. Die Ergebnisse belegen die Bedeutung der Glo-I für das Wachstum von HCC-Zellen. Die duale Therapie mit Glo-I-Inhibitoren und Sorafenib stellt neue Ansätze für eine Kombinationstherapie des HCC dar.

Glyoxalase-I (Glo-I) is a key enzyme in the detoxification of methylglyoxal (MGO), a cytotoxic metabolic by-product of glycolysis. The role of Glo-I in hepatocellular carcinoma has not yet been fully clarified. Among three different cell lines with different malignancies, the Huh7 cell line showed both the highest expression and the highest activity of Glo-I. With increasing concentrations of two inhibitors of Glo-I, ethylpyruvate (EP) and BrBzGSHCp2, proliferation of cells decreased. Furthermore, with increasing Glo-I inhibition, the expression of VEGFR-2, PDGFR-β and ERK/pERK as well as migration and colony formation were significantly reduced. Treatment with sorafenib resulted in increased protein expression and kinetics of Glo-I. The coincubation of sorafenib and EP also showed a higher decrease in proliferation than a treatment with sorafenib alone. The results demonstrate the importance of Glo-I for the growth of HCC cells. The dual therapy with Glo-I inhibitors and sorafenib represents a new approach for a combination therapy of HCC.