Predicting the effect of food on drug exposure through an understanding of the impact of in vitro solubility and dissolution on the human in vivo absorption : a research based on BCS Class II and IV compounds using PBPK modeling

Abstract

Während der Entwicklung oraler Arzneimittel sind Untersuchungen des Einflusses von Nahrung auf die Pharmakokinetik (des sogenannten „Food Effekt“) obligatorisch. Klinische Food Effekt Studien sind ressourcenintensiv und können derzeit nicht im Rahmen eines „Biowaiver“ ersetzt werden. In dieser Arbeit wurde die Leistung von in vitro Löslichkeits- und Freisetzungstests sowie physiologisch basierten pharmakokinetischen (PBPK) Modellen bei der Vorhersage der Lebensmitteleffekte zehn oraler Krebsmedikamente untersucht. Die Arbeit liefert wissenschaftliche Ansätze für potenzielle Biowaiver in der Zukunft. Basierend auf einer mechanistischen Analyse klinischer und präklinischer pharmakokinetischer Daten können Arzneimittel mit löslichkeitsbeschränkter Absorption identifiziert werden. Diese unterliegen einem erhöhten Risiko für eine gesteigerte Arzneimittelexposition bei Einnahme im postprandialen Zustand, was auch für die ordnungsgemäße Gestaltung klinischer Studien relevant ist.

In the drug development of oral drugs, food effect investigations are mandatory. Clinical food effect studies are resource intensive and are, currently, not subject to biowaivers. This work provides insights into the performance of in vitro solubility and dissolution testing and Physiologically Based Pharmacokinetic (PBPK) modeling in food effect predictions of ten model oral anticancer drugs. Moreover, it provides rationales for potential biowaivers in the future based on a mechanistic analysis of clinical and preclinical pharmacokinetic data to identify drugs with solubility-limited absorption. This is connected to a high risk for a positive food effect on drug exposure and relevant for proper design of clinical trials.