Neue Untersuchungen zum Wirkmechanismus von lipophilen Antitumorwirkstoffen : Vergleich von Gallensäure-Cisplatin-Konjugate mit Gallensäure-Carboplatin-Konjugaten

Abstract

Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der detaillierten Untersuchung von Verbindungen, in denen ein Cisplatin-Fragment bzw. ein Carboplatin-Fragment über einen Ester mit Gallensäure verknüpft ist (ChAPt(n)Cis und ChAPt(n)Carbo). Es kommen eine Anzahl unterschiedlicher Methoden zur Anwendung: Sulforhodamine B (SRB) assay zur Bestimmung der Zytotoxizität; Zellzyklusanalyse, Annexin-V assay und Caspase assay an einer heptazellulären Karzinomzelllinie (HepG2) zur genaueren Untersuchung des Wirkmechanismus dieser Verbindungen. Die Struktur-Eigenschafts-änderungen werden unter Berücksichtigung der bisher mit dieser Stoffklasse gemachten Erfahrungen diskutiert. Als Ergebnis kann zusammenfassend festgestellt werden, dass in Abhängigkeit von der Spacerlänge, einige Verbindungen beachtliche antitumorale Aktivität besitzen und überraschenderweise die Verbindungen ChAPt(11)Cis und ChAPt(11)Carbo den programmierten Zelltod auf unterschiedliche Weise auslösen, was auf verschiedene Wirkmechanismen hindeuten könnte.

The present work deals with the detailed investigation of compounds in which a cisplatin fragment or a carboplatin fragment is linked to bile acid via an ester (ChAPt(n)Cis and ChAPt(n)Carbo). A number of different methods are used: sulforhodamine B (SRB) assay for the determination of cytotoxicity; Cell cycle analysis, annexin-V assay and caspase assay on a heptacellular carcinoma cell line (HepG2) for closer investigation of the mechanism of action of these compounds. The structural property changes are discussed considering the experience gained so far with this class of substances. As a result, it can be concluded in summary that depending on the spacer length, some compounds have considerable antitumoral activity and surprisingly the compounds ChAPt(11)Cis and ChAPt(11)Carbo trigger the programmed cell death in different ways, which could indicate different mechanisms of action.