Identification of novel regulators of fibroblast growth factor 23 (FGF23) production : the role of high-fat diet and AMP-activated protein kinase (AMPK) [kumulative Dissertation]

Abstract

Das ossäre Proteohormon fibroblast growth factor 23 (FGF23) ist ein zentraler Regulator der Phosphat-Homöostase und des Vitamin D-Stoffwechsels. In der Niere hemmt FGF23 die tubuläre Phosphatrückresorption sowie die Calcitriolsynthese. FGF23 gilt als Biomarker bei einer Vielzahl von akuten und chronischen Krankheitsbildern wie Nieren-, Herz- Kreislauf- und entzündlichen Erkrankungen. Das Verständnis über die komplexen Regulationsmechanismen der FGF23-Synthese ist nach wie vor lückenhaft. Daher bestand das Ziel der im Rahmen dieser Arbeit dargelegten Studien darin, neue Einblicke in die Regulation der FGF23-Produktion zu gewinnen. Dabei konnten die Hochfettdiät-induzierte Tumornekrosefaktor-α (TNFα)-Bildung sowie der zelluläre Energiesensor Adenosinmonophosphat-aktivierte Proteinkinase (AMPK) als potente Regulatoren von FGF23 identifiziert werden.

The bone-derived proteohormone fibroblast growth factor 23 (FGF23) is a pivotal regulator of phosphate homeostasis and vitamin D metabolism. FGF23 mainly targets the kidney where it suppresses tubular phosphate reabsorption and the formation of active vitamin D (calcitriol). FGF23 is considered as an early detectable biomarker in a wide range of acute and chronic disorders including renal, cardiovascular, and inflammatory diseases. The current knowledge about the complex regulatory mechanisms of FGF23 synthesis is still fragmentary. The studies presented as part of this thesis therefore sought to provide novel insights into the regulation of FGF23 production. Taken together, the high-fat diet (HFD)-induced tumor necrosis factor alpha (TNFα) formation and the cellular energy sensor adenosine monophosphate-activated protein kinase (AMPK) were identified as powerful regulators of FGF23 production.