Structure and function in glaucoma : OCT/A and ERG investigations

Abstract

Die klinische Beurteilung des Glaukoms wird durch das begrenzte Verständnis der zugrundeliegenden Pathophysiologie und durch die suboptimale diagnostische Leistung der etablierten Methoden erschwert. Elektrophysiologische Maße der Sehfunktion ermöglichen nicht nur Glaukomärzten und Glaukomforschern einen intuitiven Ansatz zur Entschlüsselung der Struktur-Funktions-Beziehung von Glaukomschäden, sondern tragen auch dazu bei, die Erkennung von Glaukomen in frühen Stadien zu beschleunigen. In dieser Arbeit wurden state-of-the-art wie auch innovative Technologien der Ophthalmologie und Glaukomforschung angewandt, um i) unser Verständnis der Beziehung zwischen intraokularem Druck und retinaler Ganglienzellfunktion (IOD-RGC) zu fördern, ii) die Detektion von Glaukomen zu verbessern und iii) die Struktur-Funktions-Beziehung bei Glaukomen zu ermitteln. i) IOD-RGC Beziehung. Der IOD ist ein Hauptrisikofaktor beim Glaukom und unterliegt unter anderem tageszeitlichen, langfristigen und positionsabhängigen Fluktuationen. Eine kombinierte Bewertung der IOD-RGC-Funktion kann einen umfassenden Ansatz zur Beurteilung solcher Fluktuationen bieten. Kontinuierliche und simultane IOD-RGC- und Muster-Elektroretinogramm (PERG) Messungen werden mit der Verfügbarkeit eines telemetrischen Augeninnendrucksensors (eyemate-IO Sensor) ermöglicht. In dieser Studie wurde zum ersten Mal die Machbarkeit der gleichzeitigen und kontinuierlichen IOD- und RGC-Funktionsmessungen demonstriert und die Auswirkungen von IOD-Änderungen auf die RGC-Funktion während IOD-Manipulationen anhand eines Positionierungsmodells untersucht. Hier wurde gezeigt, dass während der lateralen Dekubitus-Lagerung (LDP, Seitenlagerung) der IOD im unteren Auge der Kontroll- [+1,6 mmHg, P = 0,02] und der eyemate-IO Glaukompatienten [+5,1 mmHg, P = 0,00004] anstieg, während die PERGAmplitude abnahm [-17%, P = 0,005 bzw. -25%, P = 0,02], was auf reduzierte RGCAntworten hinweist. Die experimentellen Ergebnisse dieses Testprotokolls könnten die LDP zu einem provokativen Test für die frühzeitige Erkennung von Glaukomverdachtsfällen machen und somit helfen, rechtzeitig entsprechende Therapien einleiten. Darüber hinaus könnte die LDP ein Modell sein, um spezifische Schädigungsmechanismen beim Glaukom zu entschlüsseln, wie beispielsweise die einseitige Glaukomschädigung. ii) Diagnose des Glaukoms. Zwei Tests sind von besonderem Interesse für die Beurteilung der RGC-Funktion: die photopische negative Antwort (PhNR) und das PERG. Die multifokale PhNR (mfPhNR) ist eine Ergänzung der fokalen ERG-Ableitungen und ermöglicht die Beurteilung von multiplen Gesichtsfeld-Antworten innerhalb der zentralen 40-50° Netzhautareals. Die Ergebnisse dieser Studie legen nahe, dass die mfPhNR/-Ratio im Vergleich zur globalen Netzhautantwort keinen Vorteil für die topographische Analyse von Gesichtsfelddefekten bietet. Die mfPhNR Ratio der Globalantwort zeigte dennoch die höchste diagnostische Leistung [AUC = 0,84, P = 0,008] zur Erkennung von Glaukomverdachtsfällen gegenüber anderen etablierten Methoden, d.h. pRNFL [AUC = 0,74, P ≤ 0,05] und PERG [AUC = 0,78, P = 0,039]. Es wurde auch festgestellt, dass jede Veränderung der peripapillären retinalen Nervenfaserschicht (pRNFL), die mittels optischer Kohärenztomographie (OCT) erhoben wurde, signifikante Veränderungen in diesen ERG-Messungen anzeigt. Die ERG-Indizes der Sehfunktion bieten die Möglichkeit, frühe Veränderungen beim Glaukom zu erkennen und möglicherweise die strukturellen Veränderungen im Falle einer glaukomatösen Progression zu verfolgen. iii) Struktur-Funktions-Verhältnis beim Glaukom. Eine substanzielle Anzahl von Glaukompatienten weist einen normalen IOD auf, während sich bei anderen, trotz guter Kontrolle des IODs, eine Verschlechterung einstellt, was zunehmend die Bedeutung anderer Risikofaktoren als des IODs in der Glaukom-Pathogenese belegt. Vaskuläre Dysfunktion steht an erster Stelle unter den nicht-IOD-Risikofaktoren. Die OCTAngiographie (OCT-A) baut auf der OCT-Technologieplattform auf und fügt den aktuellen strukturellen Methoden [Makula-Ganglienzell-Plexiformschicht (mGCIPL) und pRNFL] eine robuste Dimension hinzu, indem sie erlaubt den vaskulären Status verschiedener Netzhautschichten [parafoveale (pfVD) und peripapilläre Gefäßdichte (pVD)] zu beurteilen. Hier wurde durch eine multimodale Untersuchung eine stärkere Assoziation zwischen funktionell/strukturellen Maßnahmen festgestellt [mfPhNR Ratio/mGCIPL Korrelation von 0.58 (P = 0. 001) und mfPhNR Ratio/pRNFL Korrelation von 0,66 (P ≤ 0,001)] als zwischen funktionell/vaskulären Maßnahmen [mfPhNR Ratio/pfVD Korrelation von 0,29 (P = 0,13) und mfPhNR Ratio/pVD Korrelation von 0,54 (P = 0,003)]. Dieser Befund könnte dazu beitragen, Aspekte der zeitlichen Abfolge der glaukomatösen Schädigung aufzudecken, die für effizientere Behandlungsschemata relevant sind. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Integration von OCT/A- und ERG-Messungen eine präzise Beurteilung des Glaukomschadens mit einer daraus resultierenden Früherkennung ermöglicht, die entscheidend ist, um glaukombedingte Beeinträchtigungen zu reduzieren und zu verhindern. Daher kann die Anwendung eines solchen multimodalen Ansatzes in der klinischen Praxis die Genauigkeit der Glaukomdiagnose erhöhen und somit Spätentdeckungen von Glaukomfällen vermeiden.

The clinical assessment of glaucoma is hampered by the limited understanding of the underlying pathophysiology and by the suboptimal diagnostic performance of the established methods. Electrophysiological measures of visual function not only empower glaucoma clinicians and researcher alike with an intuitive approach to decipher the structure-function relationship of glaucoma damage, but also contribute to expedite the detection of glaucoma at early stages. In this thesis, state of the art and emerging technologies in ophthalmology and glaucoma research were applied i) to promote our understanding of the relationship of intraocular pressure and retinal ganglion cell function (IOP-RGC), ii) to improve the detection of glaucoma and iii) to ascertain the structurefunction relationship in glaucoma. i) IOP-RGC relationship. The IOP is a major risk factor in glaucoma and subjects to diurnal, long-term and positional fluctuations. A combined assessment of the IOP-RGC relationship may provide a comprehensive approach to assess such fluctuations. Continual simultaneous IOP-RGC measurements are deemed possible with the availability of the telemetric intraocular pressure sensor (eyemate-IO sensor) combined with pattern electroretinogram (PERG) measurements. For the first time, this study demonstrated the feasibility of simultaneous and continual IOP and RGC-function readouts and studied the impact of IOP changes on the RGC function during IOP manipulations using a positional model. Here, it was demonstrated that during lateral decubitus posture (LDP), the IOP increased in the lower eye of the control [+1.6 mmHg, P = 0.02] and eyemate-IO glaucoma patients [+5.1 mmHg, P = 0.00004] while the PERG amplitude decreased [-17%, P = 0.005 and -25%, P = 0.02, respectively], indicating reduced RGC responses. The experimental results of this testing protocol might render the LDP a provocative test for the early detection of glaucoma suspects and initiate timely the appropriate therapy. Furthermore, the LDP may be a model to decipher damage mechanisms in glaucoma such as unilateral glaucomatous damage. ii) Detection of glaucoma. Two tests are of a particular interest in the assessment of the RGC function: the photopic negative response (PhNR) and the PERG. The multifocal PhNR (mfPhNR) has supplanted the focal ERG recordings and allows for the assessment of multiple visual field responses elicited within the central 40-50° of the retina. The findings of this study suggest that mfPhNR/-ratio did not offer any privilege for the topographical analysis of visual defects in comparison to the global, i.e. summed, mfPhNR/-ratio. The mfPhNR ratio of the global response showed yet the highest discriminatory performance [AUC = 0.84, P = 0.008] to detect glaucoma suspects vs other established methods, i.e. pRNFL [AUC = 0.74, P ≤ 0.05] and PERG [AUC = 0.78, P = 0.039]. It was also found that any change of the peripapillary retinal nerve fiber layer (pRNFL) obtained from optical coherence tomography (OCT) imaging reflected corresponding changes in these ERG measures. The ERG indices of the visual function offer the ability to detect early changes in glaucoma and to possibly track the structural changes in cases of glaucomatous progression. iii) Structure-function relationship in glaucoma. A substantial number of glaucoma patients presents with normal IOP while others still deteriorate albeit the good control of the IOP supporting the increasingly clear role of other risk factors than the IOP in glaucoma pathogenies. Vascular dysfunction is foremost among those non-IOP risk factors. The OCT-Angiography (OCT-A) builds on the OCT technology platform and adds a robust dimension to the current structural methods by assessing the vascular status of different retinal layers. Here, by multimodally scrutinizing the interrelationship of ERG measures vs surrogate clinical structural [macular ganglion cell plexiform layer (mGCIPL) and pRNFL] and vascular measures [parafoveal (pfVD) and peripapillary vessel density (pVD)], a stronger functional/structural measures association [mfPhNR ratio/mGCIPL correlation of 0.58 (P = 0.001) and mfPhNR ratio/pRNFL correlation of 0.66 (P ≤ 0.001)] than functional/vascular measures association [mfPhNR ratio/pfVD correlation of 0.29 (P = 0.13) and mfPhNR ratio/pVD of 0.54 (P = 0.003)] was reported. This finding might help to uncover aspects of the temporal sequence of glaucomatous damage with relevance for efficient treatment schemes. In conclusion, the integration of OCT/A and ERG measures provides a careful assessment of glaucoma damage with the resultant early detection which is critical to minimize and hinder glaucoma related visual disability. Therefore, the application of such a multimodal approach in clinical settings may increase the accuracy of glaucoma diagnosis and thus obviate error prone late detections of glaucoma cases.