Influence of miR-221/222 on GIRK1/4 channel function and LTCC-dependent calcium handling in cardiomyocytes

Abstract

Kardiales elektrisches Remodeling kann die Herzfunktion stark beeinträchtigen. Diese Arbeit untersuchte den Einfluss von miR-221/222 auf das elektrische Remodeling in Kardiomyozyten. Es wurde gezeigt, dass die Ionenkanaluntereinheiten Cacna1c und Girk4 direkt von beiden miRs reguliert werden. Der Einstrom von Tl+ über GIRK1/4 war signifikant vermindert in miR-transfizierten HL-1 Zellen. Weiterhin führten beide miRs zu einem langsameren Ca2+ Einstrom nach Depolarisation. Der Effekt von β-adrenerger Stimulation auf Calciumtransienten und spontane Kontraktionsfrequenz in neonatalen Kardiomyozyten war durch miR-222 stark reduziert. Diese Regulation der Ionenkanäle könnte im Herzen zu verminderter Kontraktilität und systolischer Dysfunktion führen. Insgesamt konnte mit dieser Arbeit eine neue Rolle von miR-221/222 im Kontext des elektrischen Remodelings aufgezeigt werden.

Cardiac electrical remodeling can have detrimental effects on cardiac function. This study analysed the role of miR-221/222 in electrical remodeling in cardiomyocytes (CM). Ion channel subunits Cacna1c and Girk4 were shown to be direct targets of both miRs. Tl+ flux through GIRK1/4 was significantly reduced in miR-221- or miR-222-transfected cells. Furthermore, in HL-1 cells, miR-221/222 led to slower depolarization-dependent Ca2+ entry. In miR-222-transfected neonatal CMs the isoprenaline-induced effect on intracellular Ca2+ transients was lost and the effect on spontaneous beating frequency was strongly reduced. This could have severe consequences for cardiomyocytes, leading to reduced contractility and systolic dysfunction of the whole heart. Overall, this study adds a new role of miR-221/222 in cardiac electrical remodeling by showing the impact on GIRK1/4-mediated ion flux, β-adrenergic regulation of L-type Ca2+ channel function, cardiomyocyte calcium handling and contractility.