B cell receptor signaling and its role in pathology and therapy of Chronic Lymphocytic Leukemia [Kumulative Dissertation]

Abstract

Ein Ziel dieser Arbeit war ein besseres Verständnis für differentielles B-Zell-Rezeptor (BCR)-Signaling im heterogenen Verlauf der Chronischen Lymphatischen Leukämie (CLL) und die Identifizierung von Biomarkern oder Molekülen, die neue therapeutische Ansätze bieten und die Anwendung etablierter Therapien verbessern. Basierend auf einem SH2-Domänen-Screening konnten SHP2 und SLAMF1 bzw. 7 als mutmaßlich ausschlaggebend für einen indolenten klinischen Verlauf in der CLL identifiziert werden. SHP2 wurde später mit anergem Signaling in Verbindung gebracht, während SLAMF1 und SLAMF7 das BCR-Signaling hemmen, indem sie PHB2 von seiner essentiellen Funktion am B-Zell-Rezeptor abziehen. Darüber hinaus scheinen sie auch die durch NK-Zellen vermittelte Anti-CLL-Immunität zu verbessern. In einem zweiten Projekt wurden mittels Hochdurchsatz Sequenzierungen die Auswirkungen von zielgerichteten und klassischen, Chemotherapie basierten Therapien auf das gesunde B-Zell-Kompartiment verglichen.

One aim of this thesis was a better understanding of differential B cell receptor (BCR) signaling in the highly heterogeneous course of Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) and the identification of biomarkers or target molecules that fuel innovative therapeutic approaches and improve the choice of existing compounds. Based on a SH2-domain screening, we found SHP2 and the SLAMF receptors 1 and 7 as putatively decisive for a more indolent clinical course and a favorable prognosis in CLL. SHP2 could later be linked to anergic signaling that promotes survival without proliferation in tumor cells while SLAMF1 and SLAMF7 were shown to inhibit BCR signaling by recruiting PHB2 away from the B cell receptor where it is essential for physiological signaling. Additionally, they also seem to improve NK cell mediated anti-CLL immunity. A second project compared the impact of targeted vs chemotherapy-based regimens on the healthy B cell compartment using next generation sequencing technology.