Rolle von Dipeptidylpeptidase 4 und Fibroblastenaktivierungsprotein alpha sowie deren Proteinaseinhibitoren in der Tumorprogression

Abstract

Die Serinproteasen Dipeptidylpeptidase 4 (DP4, EC 3.4.14.5) und Fibroblastenaktivierungsprotein alpha (FAP, EC 3.4.21.-) sind membranständige Proteine, denen eine Funktion bei unterschiedlichen Prozessen der Tumorprogression zugeschrieben wird. Hervorzuheben sind unter anderem die Zell-Matrix-Interaktionen, Invasion von Tumorzellen und die Modulation der Wirkung von Peptidhormonen sowie Chemokinen durch die enzymatische Hydrolysefunktion. In der vorliegenden Arbeit wurde mittels transfizierter Zelllinien welche DP4 und FAP und deren enzymatisch inaktive Varianten überexprimieren das Verhalten der Zellklone und weiterer Tumorzelllinien in Gegenwart spezifischer Inhibitoren in unterschiedlichen zellbiologischen Modellen untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass eine Überexpression von DP4 und FAP zu einer Veränderung des Phänotyps der transfizierten Zellen hin zu einem eher epithelialen Charakter führt. In einem weiteren Teil der Arbeit konnte ein Einfluss der DP4- und FAP-Expression sowie deren enzymatischer Aktivität auf die Zell-Zell-Kommunikation mittels löslicher Signalmoleküle in in vitro Kokulturen nachgewiesen werden. In einem NOD/SCID-Maus Xenotransplantationsmodell bildeten die inaktive Form der DP4 exprimierenden Zellen die größten Tumoren, die zweitgrößten Tumoren waren bei FAP-exprimierenden Zellen sichtbar.