Genetische Veränderungen im p53-Tumorsuppressorpathway und deren prognostische Relevanz in Weichteilsarkomen und Ovarialkarzinomen

Abstract

Den Schwerpunkt der vorliegenden Arbeit bildete die Aufklärung der Mechanismen, die zur Fehlregulation des p53-MDM2-MDMX-Pathways in zwei völlig unterschiedlichen Tumorarten, den Weichteilsarkomen und den Ovarialkarzinomen, führen, wie z.B. Mutationen und Polymorphismen, die Expression von Spleißvarianten und die Frage, ob diese Veränderungen mit dem Krankheitsverlauf korrelieren. Bei der Analyse von MDMX-Spleißformen zeigte sich, dass das Verhältnis „full-length“ MDMX/MDMX-S einen unabhängigen Prognosefaktor für Weichteilsarkome darstellt. Patienten, deren Tumor eine Überexpression der MDMX-S-Spleißvariante aufwiesen, verstarben durchschnittlich 13 Monate nach Diagnosestellung, während Patienten, bei denen das Verhältnis zu Gunsten der FL-MDMX-mRNA verschoben war, 53 Monate überlebten. Bei der Sequenzanalyse des p53-sensitiven MDM2-P2-Promotors konnte ein Einzelnukleotidpolymorphismus (T>G; SNP309) identifiziert werden. Das G-Allel war in Weichteilsarkompatienten mit einem 12 Jahre früheren Tumorauftreten assoziiert. Weitere Untersuchungen zeigten, dass das G-Allel die Tumorentwicklung vor allem in pre-menopausalen Frauen beschleunigen konnte. Bei den Ovarialkarzinomen konnte die Assoziation des G-Allels mit einem früheren Alter der Tumorentstehung nur bei einer Überexpression des Östrogen-Rezeptors beobachtet werden. Diese Daten stützen die Hypothese, dass Geschlechtshormone (hier: Östrogen), die Entwicklung von Tumoren bei Individuen mit einem G/G-Genotyp beschleunigen können. Bei einem SNP im 3‘-UTR des MDMX-Gens zeigte sich ebenfalls eine Abhängigkeit von Östrogen-Rezeptor. Bei den von uns untersuchten Ovarialkarzinomen konnten wir ebenfalls zahlreiche Veränderungen des p53-MDM2-MDMX-Pathways detektieren, die einen Einfluss auf das rezidiv-freie und Gesamtüberleben der Patientinnen haben.