Einfluss von hochreaktiven Dicarbonylen auf die Alterung von mesenchymalen Stammzellen und die Differenzierung zu Fettzellen

Abstract

Die Developmental Origin of Health and Disease (DOHaD)-Hypothese von Barker wies einen Zusammenhang zwischen ungünstigen Einflüssen in der Embryonalentwicklung und dem Auftreten von Erkrankungen im Erwachsenenalter nach. In dieser Arbeit konnte die metabolische Prägung von Stammzellen durch Methylglyoxal (MGO) und Glyoxal (GO) als Ursache für die steigende Adipositasprävalenz nachgewiesen werden. MGO und GO sind physiologische Metabolite des Glukose- und Fettstoffwechsels und reagieren mit basischen Biomolekülen wie Lysin und Arginin zu Advanced Glycation Endproducts (AGEs) mit Konsequenzen für Seneszenz und Zellplastizität. Die Exposition der MSC-Zelllinie C3H10T1/2 mit MGO und GO führte zur Formation von AGEs und Induktion von p21. Des Weiteren konnte eine vermehrte Differenzierung zu Adipozyten nachgewiesen werden. Dieser Mechanismus kann über die veränderte Proteinmenge von PPARγ2, dem adipozytenspezifischen Hauptregulators der Adipogenese und Lipohomöostase, vermittelt werden.

Barker's Developmental Origin of Health and Disease (DOHaD) hypothesis demonstrated a link between adverse influences in embryonic development and the occurrence of diseases in adulthood. In this work, the metabolic imprinting of stem cells by methylglyoxal (MGO) and glyoxal (GO) was shown to be the cause of increasing obesity prevalence. MGO and GO are physiological metabolites of glucose and lipid metabolism and react with basic biomolecules such as lysine and arginine to form advanced glycation end products (AGEs) with consequences for senescence and cell plasticity. Exposure of the MSC cell line C3H10T1/2 to MGO and GO led to the formation of AGEs and induction of p21. Furthermore, increased differentiation into adipocytes could be detected. This mechanism may be mediated by the altered protein levels of PPARγ2, the adipocyte-specific master regulator of adipogenesis and lipohomeostasis.