Herzultraschalluntersuchungen zu RAGE- und altersabhängigen Veränderungen der Herzfunktion am Mausmodell

Abstract

Advanced Glycation End Products (AGEs) spielen eine wichtige Rolle beim Altern und bei chronischen Erkrankungen wie Diabetes mellitus Typ-II oder Arteriosklerose. Der Rezeptor für AGEs, RAGE, hat als wahrscheinlicher Vermittler der AGE-Wirkung daher eine wesentliche Bedeutung bei der Entwicklung und dem Fortschreiten von chronischen Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Ziel dieser Arbeit war es herauszufinden, welchen Einfluss die kardiale RAGE-Expression auf die linksventrikuläre Herzfunktion in Bezug auf die Ejektionsfraktion (EF) während des Alterns hat. Es wurden weibliche und männliche Tiere von den drei folgenden Genotypen von C57/Bl6-Mäusen im Alter von ca. 4 bzw. ca. 23 Monaten analysiert: Wildtyp (WT), RAGE-Knockouttyp (KO) und transgener kardialer RAGE-Überexpressionstyp (TGÜ). Untersucht wurde die globale systolische Herzpumpfunktion mittels Herzultraschall. Um herauszufinden, ob physische Aktivität einen positiven Einfluss auf die Herzfunktion im Alter hat, wurden alte, männliche Tiere unter freiwilliger Laufradbelastung getestet. Altersunabhängig nehmen mit steigender kardialer RAGE-Expression die Herzpumpleistung ab bzw. die linksventrikulären Durchmesser zu. Im Bezug auf das Altern konnte eine Abnahme der Herzpumpleistung festgestellt werden. Interessanterweise zeigten die weiblichen Tiere aller drei Genotypen unabhängig vom Alter eine bessere Herzfunktion als die männlichen Tiere. Ein positiver Einfluss körperlicher Aktivität konnte bei den alten Tieren hingegen nicht festgestellt werden. Die RAGE-Expression hat einen negativen Einfluss auf die globale systolische Herzfunktion im jungen als auch im fortgeschrittenen Alter. Erstmalig ließen sich auch geschlechtsspezifische Unterschiede mit Bezug auf die kardiale RAGE-Expression nachweisen. Jedoch ist noch ungewiss, ob diese Veränderungen ausschließlich auf eine Aktivierung von RAGE zurückzuführen sind.

Advanced glycation end-products (AGEs) are involved in mediating the effects of hyperglycaemia in diabetes and aging. It is suggested that AGEs either directly or via their interaction with RAGE play a pivotal role in the development and acceleration of atherosclerotic cardiovascular disease. We therefore investigated the effect of the expression level on heart function during aging. Wild type Bl6 (WT) as well as RAGE knock-out (KO) and cardiac specific RAGE overexpressing transgenic (TR) mice were investigated by Ultrasound at 3 and 24 month of age. To test if activity (started at old age) lead to increased cardiovascular function, a group of mice had a possibility to voluntary wheel running. In young mice, we do see a heart function dependent on RAGE expression. RAGE KO mice have a much better left ventricular ejection fraction than RAGE Wild type mice and RAGE overexpressing transgenic mice. The left ventricular systolic as well as diastolic diameters increase with increased RAGE expression. The same trend can be seen in old mice. Interestingly, in all genotypes, female mice have better cardiac parameters than mal mice independent of age. Regarding age, we do see a reduction of the heart function. Interestingly, young TR mice have nearly the same heart function values of old WT mice. Starting an activity program at old age has no benefit on heart function. RAGE expression is negatively correlated with heart function. It is still unknown if this is dependent on receptor activation. Regarding the possibility to positively influence heart function by voluntary activity, we do not see an enhancement in the active group in comparison to the sedentary group.