Isolierung, Charakterisierung, Modifizierung und biologische Evaluierung von antitumoraktiven Triterpensäuren

Abstract

Die Naturstoffklasse der pentazyklischen Triterpensäuren umfasst eine Reihe von pharmakologisch hochaktiven Verbindungen die aufgrund ihrer potentiell selektiven Wirkweise gerade im Bereich der Antitumorforschung großes Interesse weckten. Ihr weitverbreitetes Vorkommen in der Natur erleichtert den Zugang zu den chemisch anspruchsvolleren Grundgerüsten. Neben der Extraktion und chemischen Trennung der Ausgangsverbindungen wurden im Rahmen der Promotionsarbeit verschiedene, sich systematisch aufbauende Derivate synthetisiert, charakterisiert und auf ihr zytotoxisches Profil hin untersucht. Die sich hierauf aufbauenden Studien zu Struktur-Aktivitäts-Beziehungen lieferten, in Kombination mit tiefer gehenden biologischen Untersuchungen zur Wirkweise, einen detaillierteren Einblick in das mannigfaltige Aktivitätsspektrum dieser Strukturklasse. Es konnte gezeigt werden, dass sich neben dem Aktivitätsprofil auch der Wirkmechanismus der Verbindungen signifikant mit den chemischen Modifikationen verändert. Zusätzlich konnte ein möglicher Wirkmechanismus postuliert und grundlegend validiert werden.

The natural product class of triterpenic acids is comprised of several highly active pharmacological structures. Recently, interest in these compounds has greatly increased due to the selective mode-of-action (MOA) and potential as anticancer agents. Additionally, these complex structures are widely spread in the plant kingdom, and thus economically accessible. After extraction and chemical separation of the starting material, manifold chemical modifications were realized in a systematic way. The compounds were then structurally characterized; their cytotoxic profiles were tested via the SRB-assay and submitted to structure-activity studies. In combination with additional biological investigations a detailed picture of the MOA was produced. Shown herein are chemical modifications of triterpenic acids, which resulted in finding significant differences between the cytotoxicity and unique MOAs in relation to the structure. Furthermore, a complete mechanism for one compound was postulated and validated.