Gastroretentive floating systems - formulation development and in vitro evaluation

Abstract

Zielstellung dieser Promotionsarbeit war die Entwicklung schwimmender Arzneistoffträgersysteme mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung und deren umfassende in vitro Charakterisierung. Für den gut wasserlöslichen Modellarzneistoff Metformin-HCl wurden überzogene 2-Schicht-Schwimmtabletten als optimale Formulierung identifiziert. Dieses System zeigte eine kurze Lag-Zeit vor dem Aufschwimmen, hohe Schwimmstärken, lange Schwimmdauer, stabile Wirkstofffreisetzung, Lagerstabilität über 12 Monate und die Möglichkeit der Produktion im Industriemaßstab. Der Modelarzneistoff Cefdinir zeigt eine geringe, pH-abhängige Löslichkeit. Schwimmende Matrixtabletten wurden als optimale Formulierung für diesen anspruchsvollen Arzneistoff identifiziert. Diese schwammen nach wenigen Sekunden, zeigten hohe Schwimmstärken, eine Schwimmdauer von über 8 h und eine nahezu pH-unabhängige Wirkstofffreisetzung über 20 h. Im Rahmen dieser Arbeit wurden somit optimierte Schwimmsysteme für Metformin-HCl und Cefdinir entwickelt. Die Bestimmung von Mikroaziditäten machte es möglich das Freisetzungsverhalten von Wirkstoffen mit pH-abhängiger Löslichkeit abzuschätzen und zu optimieren. Außerdem konnte die Robustheit der Formulierungsprinzipien gegenüber mechanischer Beanspruchung physiologisch relevanter Intensität mit Hilfe des biorelevanten Freisetzungstestgerätes charakterisiert werden. Klinische Studien müssen nun über zukünftige Einsatzmöglichkeiten der entwickelten schwimmenden Arzneistoffträgersysteme entscheiden.

The objective of this thesis was the development of floating controlled release drug delivery systems and their extensive in vitro characterisation. Coated, gas-generating, balloon-like bilayer tablets were found to be the optimal formulation for soluble model drug Metformin-HCl showing short floating lag times, high floating strength values, a long floating duration, a robust drug release, storage stability over 12 months and industrial feasibility. Model drug Cefdinir shows low, pH dependent solubility. Floating matrix tablets were found to be the optimal formulation for this challenging drug showing very short floating lag times, high floating strength, a floating duration above 8 h and an almost pH independent drug release over 20 hours. In conclusion, optimized floating tablets for Metformin-HCl and Cefdinir were developed. It was possible to predict and optimize release rates of drugs showing pH dependent solubility by determination of microenvironmental pH. Furthermore, the dissolution stress test analysis is able to characterize the robustness of formulation principles towards mechanical stresses of bio-relevant intensity. In vivo trials have to be carried out to decide about future applications of developed floating drug delivery systems.