Die Rolle der C/EBPα-regulierten microRNA-30c in der Granulopoese und der akuten myeloischen Leukämie

Abstract

Der Transkriptionsfaktor C/EBPα (CCAAT enhancer binding protein α) ist ein Hauptregulator der Granulopoese, welcher in der Akuten myeloischen Leukämie (AML) häufig gestört ist. MicroRNAs (miR), welche die Translation von proteinkodierenden mRNAs inhibieren, spielen eine kritische Rolle in der Granulopoese und AML. In dieser Arbeit wurde die miR-30c als ein neues Ziel von C/EBPα während der Granulopoese identifiziert. Die Wildtyp-Form C/EBPα-p42 reguliert direkt die Expression der miR-30c, wohingegen die verkürzte Variante C/EBPα-p30 keinen Einfluss auf die miR-30c hat. In der AML wird die miR-30c vermindert exprimiert. Eine abnormale C/EBPα-Funktion bzw. ein Block führen zu einer signifikanten Repression der miR-30c. Als ein neues funktionelles Ziel der miR-30c konnte NOTCH1 identifiziert werden. Ein Block der miR-30c führt zur Aufhebung der C/EBPα-induzierten Translation von Notch1 und zu einer verzögerten myeloiden Differenzierung.

The transcription factor C/EBPα α (CCAAT enhancer binding protein) is a master regulator of granulopoiesis, which is frequently disrupted in acute myeloid leukemia (AML). MicroRNAs (miR) inhibit the translation of protein coding mRNAs; play a critical role in granulopoiesis and AML. In this study, miR-30c has been identified as a new target of C/EBPα during early granulopoiesis. The Wildtyp C/EBPα-p42 regulates the expression of miR-30c directly, whereas the short form C/EBPα-p30 has no effect on miR-30c. In AML, the expression of miR-30c is reduced. A deregulated function or block of C/EBPα leads to significant repression of miR-30c expression. Furthermore, NOTCH1 could be identified as a new functional target of miR-30c. A block of miR-30c prevents C/EBPα-induced translation of Notch1 and leads to a delay in myeloid differentiation.