Charakterisierung der Simvastatin-abhängigen Hämoxygenase-1-Induktion

Abstract

Statine senken die kardiovaskulare Morbidität und Mortalität. In Gegenwart von Statinen wurde ein höherer therapeutischer Nutzen beobachtet als im Vergleich zu anderen Lipidsenkern. Ein wichtiges antioxidativ und zytoprotektiv wirkendes Enzym ist die Hämoxygenase. Ziel der vorliegenden Arbeit war die Untersuchung, ob die Induktion der Hämoxygenase-1 zu den pleiotropen Eigenschaften von Statinen gehört. Des Weiteren sollten die regulatorischen Mechanismen identifiziert und die in vivo Relevanz überprüft werden. Simvastatin induzierte die HO-1 auf Protein- und mRNA-Ebene in humanen Endothelzellen. Untersuchungen der mRNA-Stabilität ergaben eine verlängerte Halbwertzeit der HO-1 in Gegenwart von Simvastatin. Der PI3K/Akt-Signalweg war dabei für die transkriptionale und post-transkriptionale Genregulation essentiell. Erste in vivo Experimente ergaben eine signifikante Erhöhung der HO-Aktivität. Ein Anstieg des Gehalts an HO-1-mRNA konnte im Herz-, Lungen- und Lebergewebe beobachtet werden. Die Ergebnisse zeigen, dass die Aktivierung der HO-1-Systems eine weitere pleiotrope Eigenschaft von Statinen darstellt und dies zumindest teilweise den therapeutischen Vorteil erklären könnte.

Statins decrease cardiovascular morbidity and mortality. Compared to other lipid lowering agents the therapeutic benefit of statins cannot solely be explained by inhibition of cholesterol synthesis. A major antioxidant and cytoprotectiv player is the enzyme heme oxygenase-1. Therefore, the aims were to investigate whether the upregulation of endothelial HO-1 belongs to the pleiotropic actions of statins, to identify the underlying regulatory mechanism and to proof the in vivo relevance of the received data. Simvastatin led to an increased expression of HO-1 protein and mRNA in human endothelial cells. mRNA stability studies revealed that the half-life of HO-1 mRNA was significantly prolonged in the presence of simvastatin. Transcriptional and post transcriptional regulation was dependend on the PI3K/Akt pathway. Inital in vivo experiments showed a significant increase in HO activity. HO-1 mRNA elevation was observed in heart, liver and lung tissue. These findings demonstrate that the activation of the HO-1 system is an other pleiotropic action of statins which might explain at least in part the therapeutic benefit.