Charakterisierung des miR-let-7-abhängigen onkogenen Netzwerks von IGF2BP1-LIN28B-HMGA2 in Ovarialkarzinomzellen

Abstract

Diese Dissertation identifiziert ein sich selbstverstärkendes miR-let-7-abhängiges onkogenes Netzwerk bestehend aus den bekannten miR-let-7 Zielen IGF2BP1, LIN28B und HMGA2. Die APA-Regulation trägt nicht wesentlich zur IGF2BP1-Heraufregulation in Tumorzellen bei. Stattdessen korreliert die IGF2BP1-Expression negativ mit der miR-let-7-Menge und wird durch LIN28B, dem zentralen Inhibitor der miR-let-7-Biogenese, gefördert. Das onkogene Potenzial dieser Achse wurde in Ovarialkarzinomzellen, welche stabil mit einem miR-let-7-gerichteten Tough Decoy transduziert wurden, bestätigt. Dabei fördert HMGA2 einzig das Tumorzellwachstum unter permissiven Kultivierungsbedingungen. Hingegen modulierten LIN28B und wesentlicher IGF2BP1 die Tumorzellvitalität, das Selbsterhaltungspotenzial sowie die 2D- und 3D-Migration. Dieses onkogene Netzwerk wirkt so der tumorsuppressiven Rolle von let-7 in diesem Zellsystem entgegen und stellt einen vielversprechenden Kandidat für eine gezielte Tumortherapie des Ovarialkarzinoms dar.

We identify the let-7 targets HMGA2, LIN28B and IGF2BP1 to form a let-7 antagonizing self-promoting oncogenic triangle. IGF2BP1 expression was supposed to ‘escape’ let-7 attack by the shortening of its longest 3’UTR due to alternative polyadenylation (APA). The APA is largely dispensable for the upregulation of IGF2BP1 in cancer. Instead, the expression of IGF2BP1 is inversely correlated with let-7 levels and consistently promoted by LIN28B impairing let-7 biogenesis. The oncogenic potential of this axis was confirmed in ovarian cancer-derived ES-2 cells transduced with let-7 targeting decoys. In these, the depletion of HMGA2 only enhanced tumor cell growth under permissive conditions. In contrast, the depletion of LIN28B and more prominently IGF2BP1 severely impaired tumor cell viability, self-renewal and 2D as well as 3D migration. In conclusion, this suggests the targeting of the HMGA2-LIN28B-IGF2BP1 triangle or LIN28B-IGF2BP1 axis as a promising strategy in cancer treatment.