MiR-29b als Aldosteron-regulierte microRNA in glatten Gefäßmuskelzellen

Abstract

Ein Aldosteron aktivierter Mineralokortikoid-Rezeptors (MR) ist ein wichtiger Regulator des Mineralhaushalts, wobei er auch als Risikofaktor für vaskuläres Remodeling gilt. Da die zugrunde liegenden Mechanismen hierfür bislang ungeklärt sind, stellten microRNAs (miRs) eine mögliche Erklärung dar. Diese kleinen RNA-Moleküle regulieren die Genexpression post-transkriptional und sind potentielle Modulatoren in diversen Gefäßerkrankungen. Wir konnten miR-29b als eine Aldosteron-abhängige miR identifizieren, deren Konzentration in glatten Gefäßmuskelzellen (VSMC) MR-abhängig und nur im Zytosol verringert wurde. Mechanismus-Versuche ließen schließen, dass es eine genomische Regulationskomponente geben muss. Bezüglich des VSMC-Phänotyps wurde gezeigt, dass eine verringerte miR-29b-Menge die Bildung extrazellulärer Matrix, die Migration und die Zellproliferation steigert sowie den Zelltod beeinflusst. Zudem konnten wir belegen, dass der durch Aldosteron gesteigerten Migration, eine miR-29b-Regulation zugrunde liegt. MiR-29b ist demnach zumindest teilweise Modulator in Aldosteron-bedingtem Remodeling.

Inappropriately activated mineralocorticoid receptor (MR) through aldosterone is a risk factor for vascular remodeling with unclear molecular mechanism. Recent findings suggest that post-transcriptional regulation by microRNAs (miRs) may be involved. We detected that aldosterone via the MR reduces miR-29b in vivo in murine aorta and in human primary and cultured vascular smooth muscle cells (VSMCs). This effect was detectable just in cytoplasm with unchanged miR-29 family member and primary-miR levels. Additionally, we conclude that a genomic component regulates this specific miR-29b reduction. Regarding VSMC phenotypic switching, reduced miR-29b levels lead to incraesed production of extracellular matrix, migration and cell proliferation as well as an influence on the apoptosis/necrosis ratio. Furthermore, we confirmed that enhanced VSMC migration through aldosterone requires miR-29b regulation. Overall, miR-29b is at least partly involved in the MR-mediated pathophysiological vascular remodeling effects and has therapeutically potential for vascular disease.