Osteopontin als endogener Marker der Tumorhypoxie und therapeutisches Target in der Strahlentherapie - [kumulative Dissertation]

Abstract

Im Rahmen dieser Arbeit wurde die Bedeutung des extrazellulären Matrixproteins Osteopontin (OPN) als endogener Hypoxiemarker und therapeutisches Target in der Strahlentherapie untersucht. Hypoxie führte in vitrozu einer zelllinienabhängigen Regulation des OPN. In vivo korrelierte OPN mit verschiedenen hypoxieinduzierten Parametern und OPN stellt in Kombination mit anderen Hypoxiemarkern einen wichtigen Prognosefaktor für das Überleben dar. Die Reduktion der Genexpression von OPN bzw. der OPN-Spleißvarianten führte allein bzw. in Kombination mit Bestrahlung in Mammakarzinom- und Glioblastomzellen zu einer Hemmung der Proliferation, Migration und des klonogenen Zellüberlebens sowie zur Apoptoseinduktion. In Mammakarzinomzellen wurde durch die Reduktion der OPN-Genexpression unter Normoxie und Hypoxie eine Radiosensitivierung erzielt. Bei in vivo-Analysen wurden OPN und die Spleißvarianten als Prognosemarker für WTS-Patienten, insbesondere für Radiotherapiepatienten, identifiziert.

In this thesis, importance of the extracellular matrix protein osteopontin as endogenous marker of hypoxia and therapeutic target in radiotherapy was investigated. In vitro hypoxia resulted in cell type-specific regulation of OPN. In vivo OPN correlated with various hypoxia-induced parameters and OPN is in combination with other hypoxic markersan important prognostic factor for survival. The reduction of gene expression of OPN and OPN splice variants respectively, resulted alone and in combination with radiation respectively, in breast cancer and glioblastoma in inhibition of proliferation, migration and clonogenic survival as well as induction of apoptosis. In breast cancer cells radiosensitization was obtained after reduction of gene expression of OPN under normoxia and hypoxia. In vivo OPN and OPN splice variants were identified as prognostic marker for STS patients, especially for patients with radiotherapy.