Betulinsulfonamide als Prodrug gegen hypoxische Tumoren

Abstract

In dieser Arbeit sollten Wirkstoffe hergestellt werden, die die Apoptose auslösenden Eigenschaften von Betulin und Betulinsäure mit der Fähigkeit von Sulfonamiden zur Inhibierung von Carboanhydrasen kombinieren, um in zweifacher Weise gegen hypoxische Tumorzellen vorzugehen. Es wurden verschiedene solcher Verbindungen synthetisiert und charakterisiert, einschließlich einfacher Sulfamate der Triterpene sowie Taurinamidverbindungen, welche über Spacer an Betulin gebunden sind. 26 dieser Stoffe wurden noch nicht in der Literatur beschrieben. Von den hergestellten Stoffen wurde die Antitumoraktivität gegen verschiedene Krebszelllinien mittels SRB-Tests ermittelt und gegen einen murinen Fibroblasten auf ihre Selektivität hin untersucht. Aus den Zytotoxizitätsuntersuchungen ließen sich Struktur-Wirkungs-Korrelationen gegen einige der Zelllinien ermitteln. Die Linie HT29 zeigte dabei ein anderes Wirkprofil als die anderen untersuchten Linien.

The purpose of this work was to prepare substances combining the apoptosis-inducing properties of betulin and betulinic acid with the inhibitive effect of sulfonamides towards carbonic anhydrases in order to treat hypoxic tumor cells in a twofold way. Various such compounds were synthesized, including simple sulfamates of the triterpenoids as well as taurinamide-based compounds which are connected to betulin via a spacer. 26 of these substances previously hadn't been described in the literature. The antitumor activity of the substances was determined versus various cancer cell lines by use of SRB assays, and their selectivity was calculated based on their effect on a murine fibroblast. Structure-activity relationships for some of the cell lines could be developed from the cytotoxicity assays. Here, the line HT29 showed a different behavior than the other examined cell lines.